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    三十年磨一劍,奧美拉唑的“發家史”

          “十人九胃”,很多人都有胃病,消化科也是人滿為患。事實上胃酸過多是胃腸道疾病,如反流性食管炎的病因之一,而奧美拉唑作為

    第一代的質子泵抑制劑(PPI),可以有效且持久地抑制胃酸分泌,從而緩解胃部的不適,屬于消化科較為常用的藥物之一。

          19世紀20年代,一個叫圣馬丁的美國男子胃部受傷,戰地醫生博蒙特趕到現場為他進行了救治。圣馬丁被救活了,但是胃部卻留下了

    永久的傷口。非常有心的博蒙特醫生將他帶回了家,采取將食物倒進其胃內的方法來觀察整個的消化過程,從而發現了游離的胃酸。

          事實上胃酸具有幫助胃腸道消化蛋白、吸收鈣、鐵離子及幫助人體抵御胃腸道細菌感染等作用,但是過多的胃酸分泌則可能會導致反流

    性食管炎,臨床表現為燒心、噯氣、消化道潰瘍等。

          在三十年之前,消化道潰瘍對于千百萬世人來說是一種威脅生命的嚴重疾病,患者飽受該病的痛苦與折磨。

          對于胃酸過多的治療當時主要是通過服用抗酸藥來中和胃酸,這種方法治標不治本,只是能暫時緩解病情,不可能治愈。

          到了上世紀70年代,葛蘭素史克公司上市了一種組胺受體(H2)阻滯劑西咪替丁。西咪替丁與后來作用機制相類似的藥物如雷尼替丁、

    法莫替丁等可顯著地抑制胃酸分泌,是成千上萬胃酸過多患者的“大救星”,這類藥物能顯著改善病情,提高患者的生活質量。

          然而正當西咪替丁、雷尼替丁為爭奪治療胃潰瘍霸主的地位斗得熱火朝天的時候,一個新型的質子泵抑制劑類藥物——奧美拉唑開始慢

    慢地對它們產生了威脅。這是因為H2受體阻滯劑可能會受到食物的刺激而不能完全地抑制胃酸分泌,而奧美拉唑對于胃酸分泌的抑制作用則

    與刺激方式無關。

          奧美拉唑

          這個藥物的研發可謂命運多舛,真的是三十年磨一劍。

          1、一開始因為有人發現麻醉劑可以抑制胃酸分泌,在60年代初阿斯利康公司開展了一項胃腸研究計劃,意圖通過麻醉劑的類似合成物

    來抑制胃酸分泌。該項研究以利多卡因為基礎,合成了多種相關化合物。

          2、在1970年合成了對大鼠胃酸抑制有很好效果,但是對人體無效的化合物H81/75,使得該項研究幾近擱淺。

          3、到了1972年,抑制胃酸的項目以新的方法重新被啟動,通過文獻檢索,科研工作者發現了施維雅公司開發了一個抑制胃酸分泌的化

    合物CMN131,缺點是存在急性毒性,但事后證實該化合物中的硫代酰胺是引起毒性的主要原因,那么對其進行結構的修飾掩蓋是否就可

    以降低其毒性呢?

          4、終于,在1973年科學家們發現了較為安全的苯并咪唑H124/26。但是不幸的是該化合物已被其它公司的專利覆蓋,最終以H124/26

    的代謝物H83/69(替莫拉唑)作為先導化合物進行進一步研究。然而,研究又發現該化合物存在著引起甲狀腺腫大及胸腺萎縮的長期慢性

    毒性,因而對H83/69再次進行結構修飾勢在必行,由此得到了化合物H149/94(吡考拉唑)。為了提高藥物的膜穿透力、在酸性部位的聚

    集能力,科學家對H149/94再次進行了結構修飾,最終獲得了奧美拉唑。

          5、新藥申請在1980年提交,1982年進入實質性實驗階段。

          然而,奧美拉唑在大鼠的終生大劑量毒性實驗中,發現大鼠體內出現內分泌腺增生與腫瘤的嚴重問題,導致在1984年中止了該藥所有的

    臨床研究。但不久,在高劑量給與H2受體阻滯劑或者產生高胃泌素血癥的外科手術的的研究中也發生了內分泌腫瘤的病例,這使得對于奧美

    拉唑的研究得以重新開始。之后涉及13個國家的45個醫學中心的多中心研究證實,奧美拉唑使用后,95%的胃潰瘍和十二指腸潰瘍可在6周

    內被治愈,胃及十二指腸潰瘍的手術數量大幅度減少,結果表明奧美拉唑在治療胃潰瘍上的效果要優于雷尼替丁。

          但在奧美拉唑上市后的再評價過程中發現了患者個體間存在著較大的差異,很多患者需要更長療程、更大劑量來進行治療。1987年,阿

    斯利康又啟動了新的質子泵抑制劑的研發計劃,最終發現奧美拉唑的光學異構體(S型異構體)埃索美拉唑,并在2000年以商品名

    Nexium(耐信)上市。


          這就是抑酸“神藥”奧美拉唑的“發家史”,可謂三十年磨一劍。

          雖然該藥存在個體差異,但仍是消化科常用的質子泵抑制劑之一,且引領了一大批質子泵抑制劑先后問世。目前該類藥物主要用于十二

    指腸潰瘍和卓-艾綜合征的治療,也可用于胃潰瘍和反流性食管炎的治療,此外與某些抗菌藥物合用還可用于幽門螺旋桿菌(HP)的根除治

    療,非常得經典。



    以上轉載藥品安全合作聯盟   


    作者:上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 石浩強




    從蛇毒到卡托普利——揭秘“重磅降壓藥”的發明故事

          卡托普利——對于小伙伴們來說,這是一個十分拗口的名字;然而對一些高血壓患者來說,它卻又是一個耳熟能詳的名字!

          卡托普利的發明,無疑是高血壓治療史上的一個“里程碑”。你也許會說,聽說過蛇毒的藥用價值,可從來沒聽說過降壓藥的發明還與

    蛇毒有關聯。

          不過,這事還真是真的!從蛇毒到卡托普利的發明,幾代科學家為之傾注激情和智慧。這是一場科學探索的“接力賽”,同時又是一場

    技術發明的“群英會”!

          破譯巴西蛇毒的“密碼”

          說起巴西,也許人們的第一反應可能就是足球,因為巴西是一個享譽全球的“足球王國”。也許還不知道,巴西還有一個令人望而生畏

    的景點,那就是“巴西蛇島”。這個“蛇島”的面積大約有430平方米,可平均每平方米至少就棲息有9條毒蛇,因此巴西政府嚴禁人們擅

    自進入“蛇島”。

          在這個“蛇島”上,南美蝮蛇的習性非常神秘,喜歡棲息于灌木叢或者潮濕的雨林中,具有體型大、毒液量多、危險性大等特點。人類

    歷史上的第一款血管緊張轉換酶抑制劑——卡托普利,就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密碼”后發明出來的。

          卡托普利作為治療高血壓的一項“重磅”級的醫藥發明,現在已被廣泛應用于高血壓和某些心臟疾病的治療。l999年,發明人庫什曼和

    奧特梯被授予艾伯特雷斯克臨床醫學研究獎。雷斯克臨床醫學研究獎是臨床醫學界的最高獎,是僅次于諾貝爾生理學或醫學獎的醫學大獎。

          看看獎章下有多少“巨人”的肩膀

          站在領獎臺上的庫什曼和奧特梯,無疑是攀登醫學科學高峰的勝利者。然而,人類科技發明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的結

    果。那么,在卡托普利成果的幕后,到底還有多少“巨人”的肩膀呢?

          其實,醫學界早就認識到了蛇毒的降血壓作用,并為之進行了卓有成效的探索。1933年,剛畢業的毛里西奧羅查席爾瓦,曾目睹了一

    位被巴西蝮蛇咬傷的患者不治而死的全過程。他發現患者發生低血壓休克時,老師用了很多升壓藥都沒有把患者的血壓升上去。他的老師

    也是納悶,為什么患者的血壓升不上去呢?難道蛇毒里含有未知的神秘物質?

          老師的疑問讓毛里西奧羅查席爾瓦久久不能釋懷,難道蛇毒里面存在一種能夠降低血壓的特殊物質?1948年,他從蛇毒中成功提取了一

    個具有肽結構的特殊物質,這種物質就是“緩激肽”。然而緩激肽制劑在血液里的半衰期很短,幾分鐘就完全失效了,因此沒有太大的實

    用價值。

          1965年,巴西籍博士費雷拉從巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一種可以增強緩激肽作用的肽類物質,他把它命名為緩激肽增強因子。

    然而,緩激肽增強因子在人體內存在的時間仍然非常短暫。研究到這里,似乎離成功就只有一步之遙了,可是費雷拉卻終止了此項研究。

    費雷拉轉而潛心研究前列腺素在炎癥和疼痛方面的作用和機制,后來在該領域取得了一定的成就。

          接下來的工作就看羅伯特范恩爵士了。羅伯特范恩可是個醫學大家呀,他先后在伯明翰大學、牛津大學學習,曾任英國倫敦皇家外科學

    院教授。他由于對前列腺素的研究貢獻,獲得了1982年的諾貝爾生理學及醫學獎。羅伯特范恩以費雷拉帶給他的部分蛇毒的干提取物作為

    基礎,決定進一步開展新型降壓藥物的研究。

          然而,該把這個艱巨的任務交給誰呢?1967年,羅伯特范恩說服了他的同事巴克爾,由他來進行后續的研究。通過用費雷拉的蛇毒提

    取液與體外制備的血管緊張素轉化酶的反應,巴克爾發現了蛇毒中含有有效的血管緊張素轉化酶抑制劑。

          盡管蛇毒能夠降血壓,但是蛇毒并不能直接應用于人體,否則蛇毒會致死人命的。羅伯特范恩還有一個身份,那就是制藥公司施貴寶研

    究院的顧問。羅伯特范恩深知這項研究的商業價值,因此建議施貴寶公司對蛇毒提取液進行深入研究。盡管施貴寶公司對該研究課題意見

    不一,但是有兩位實驗科學家對該研究課題十分感興趣。這兩位實驗科學家就是生物化學庫什曼和有機化學家奧特梯。

          “登峰”需要勇氣和智慧

          庫什曼和奧特梯都是訓練有素的藥理學專家,在發明卡托普利的“登峰”過程中表現出了堅韌的毅力和非凡的智慧。

          他們制定了周密的科研計劃,并一步一個腳印地向前推進。首先從費雷拉的蛇毒提取物中分離出了一種九肽化合物,即含有9個氨基酸

    的多肽化合物。這種化合物具有較長的持續作用時間,被命名為替普羅肽。

          1971年,由施貴寶出資5萬美元合成了1000克替普羅肽。通過在志愿者身上進行的臨床試驗,證明替普羅肽確實是人體內血管緊張素

    轉化酶的抑制劑。替普羅肽作為第一代的血管緊張素轉化酶抑制劑,不能制成口服制劑進行使用,這是其臨床應用的一大障礙。

          庫什曼和奧特梯決心突破這個障礙,從而為其走向臨床鋪平道路。他們通過分子修飾研制出了具有較好口服生物利用度的藥物,并被命

    名為卡托普利。他們通過合成獲得的卡托普利口服制劑開始應用于臨床,標志著世界上第一個血管緊張素轉化酶抑制劑口服制劑誕生了。

    1978年以后,商品名為開博通的卡托普利口服制劑開始在市場上銷售。

          庫什曼和奧特梯獲得1999年度的雷斯克臨床醫學研究獎,一是為了表彰他們為發明卡托普利降壓藥所做出的突出貢獻,二是為了表彰

    他們的工作開創了一種新的藥物開發技術。這種技術就是基于結構的藥物設計,即使在現在這種方法仍然十分有效。

          沒有終點的創新之路

          卡托普利降壓藥在商業上的成功,并沒有束縛住科學家進一步創新的腳步。為了獲得更好的降壓藥,默克公司的科學家接過了發明創新

    的“接力棒”。

          他們通過結構分析和臨床試驗,終于開發出了依那普利。盡管依那普利是卡托普利的仿制藥,但是依那普利具有更好的口服生物利用

    。并且,依那普利還有一個優點,那就是可以延遲藥物的作用時間,這樣一來一天給一次藥就可以達到治療效果了。

          1981年,默克公司完成了依那普利的臨床試驗,并獲得了依那普利的銷售資格,商品名為馬來酸依那普利。馬來酸依那普利作為第二

    代血管緊張素轉換酶抑制劑,于1985 年 12 月 24 日由 FDA (美國食品藥品監督管理局)批準上市。此后,多家制藥企業跟進降壓藥物

    的研發,其中普利類的藥物也在不斷地擴軍,從而為心腦血管病的治療帶來了福音。

          《中國心血管病報告》指出,2013年中國高血壓直接經濟負擔已增長到2106.5億元,抗高血壓仍然是一項關乎全民健康的戰略性課題。

    據最新統計數據,2015年中國抗高血壓藥物市場規模達到252.39億元,而復方普利類藥物的增速居于首位。

          

          參考文獻:

          【1】品途網.《從敵人到朋友,動物毒素類上市及在研藥物盤點》,鳳凰網科技,2017-09-14。

          【2】陳清奇.《基于模仿創新的小分子藥物發明》,科學出版社,2012年版。


          轉發自: 北京科學技術協會信息中心官方賬號


    億珂,伊布替尼成為歷史的重磅新藥

          Imbruvica(億珂,伊布替尼)最初出現時,有人曾把它稱作是“慢性淋巴性白血?。–LL)領域的格列衛”,也有人親昵地叫它“上

    帝的禮物”。

          這款改變了血液癌癥治療的重磅藥物,背后有著太多不可思議的數字,對于許多患者來說,它能帶來接近90%的緩解率;從1期臨床到

    最終獲批,它只用了不到5年的時間;在首次獲批的短短14個月內,它總共斬獲了FDA的四項適應癥批準。2017年,億珂獲得國家食品藥

    品監督管理總局批準上市。一年后,它又成為了17款被納入國家基本醫療保險的抗腫瘤藥之一。

          值得一提的是,這款突破性的新藥,與藥明康德子公司合全藥業有著不解之緣。早在2009年,合全藥業就開始生產伊布替尼膠囊的臨

    床1期用藥,并一直支持這款新藥從臨床試驗到獲批上市的歷程。截止目前,億珂已在全球90多個國家獲批,合全藥業也已為其累計生產了

    80多噸原料藥及中間體。

          我們很高興看到合全藥業能夠協助這款改變血液癌癥治療的新藥來到全球患者身邊。在今天的這篇文章中,我們也將介紹這顆殺死血液

    腫瘤的子彈,其背后跌宕起伏的研發歷程。

          1952年,華盛頓沃爾特里德陸軍醫院的兒科醫生Ogden Bruton發現了一種名為“先天性無丙種球蛋白血癥”的疾病。通過蛋白質電

    泳技術,Bruton醫生很快就發現了這些患者都缺乏血清球蛋白?,F在,這一原發性免疫缺陷被稱為X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。

          但直到40年后,XLA的遺傳基礎才被揭示。在XLA患者體內,B細胞中的一種酪氨酸激酶缺乏表達,導致骨髓中的前體B細胞不能發育

    為成熟B細胞并進入外周血,進而導致XLA患者體內所有同種型的血清免疫球蛋白都明顯減少或缺失。1993年,兩個實驗室獨立解碼了這

    種酪氨酸激酶的基因序列,這才將疾病和基因突變聯系到了一塊兒。

          為了紀念發現第一例XLA的Bruton醫生,人們以他的姓氏命名了這款酪氨酸激酶(即BTK)。此后,科學家們在更多XLA患者的突變分

    析中檢測到了超過800種各式各樣的BTK基因異常。這些突破性的發現,可謂是了解原發性免疫缺陷遺傳基礎的里程碑。從那時起,人們開

    始關注BTK在B細胞發育和功能中的多種作用。

          在隨后的幾年里,科學家們發現,BTK不僅參與了XLA的發病,還在許多生物學過程中都扮演了重要角色:BTK可以傳導,分化和放大

    細胞各種表面分子與其微環境通信的信號,同時還可以反過來激活許多主要的下游信號傳導途徑。

          其中,BTK在B細胞受體(BCR)信號傳導中的關鍵作用引起了人們的注意。BCR的信號傳導不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應性免疫

    應答信號,還在B細胞的發育中起到基礎作用。通過抗原誘導一系列蛋白質相互作用以及信號分子的募集,BTK會被激活并響應BCR信號,

    從而導致B細胞存活,增殖,分化和產生抗體等過程。顯然,一旦BTK缺失,BCR信號就不足以誘導B細胞的分化。BTK突變也會造成BCR信

    號傳導反應異常。

          有趣的是,如果B細胞中的BTK過表達,也會引起問題,尤其是炎癥和自身免疫疾病。此外,BTK在造血系統的大多數其他細胞中也都

    有表達。有研究報道BTK在血小板,巨噬細胞和破骨細胞的發育中也發揮了一定的作用。另一些研究人員指出,BTK參與了一些B細胞進程,

    也有可能帶來B細胞惡性腫瘤。

          由于BTK缺陷主要影響B細胞,BTK也自然成為了自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點。很多公司開始針對

    BTK的分子結構和功能來設計具有激酶選擇性的抑制劑。其中也包括由“科學狂人”J. Craig Venter博士創立的一家名為Celera的公司。

          在世紀之交的2000年,Celera公司一度因與美國國立衛生研究院同時完成人類基因組草圖而聲名大噪。但不久后Venter博士辭職離開,

    公司也轉而進行新藥研發。然而,其大部分嘗試都沒有成功。隨著公司戰略目標的再次轉移,很多臨床前分子也在2006年被轉賣給其他公司

    ,但這段藥物研發領域的短暫涉足,卻孕育了一款極具潛力,靶向BTK的小分子。

          有趣的是,這款小分子最初并非作為藥物,而是以“工具化合物”的角色被開發的,它可以與BTK共價結合。由于共價藥物可與人體內

    蛋白非選擇性、不可逆、永久結合,一旦脫靶結合到正常的人體蛋白上,可能引起嚴重的毒副作用,這種潛在風險使共價藥物一度成為藥物

    研發的禁忌。因此,Celera公司只是把這款分子當作是工具,協助BTK抑制劑的篩選。

          雖然這款“工具化合物”在類風濕關節炎等自身免疫疾病中表現出了一定的成藥潛力,但Celera最終還是沒有堅持開發這款小分子。但

    在2006年,一家名為Pharmacyclics的公司,卻決定以600萬美元,將這款分子以及其他一些候選藥物購入囊中。

          同年,美國FDA無情地拒絕了Pharmacyclics主打藥物的上市申請。一時之間,這家公司陷入了深深的危機。沒有人能想到,這款從

    Celera斬獲的小分子,不僅使公司起死回生,更開啟了一段傳奇……

          從免疫疾病到血液癌癥

          在Pharmacyclics,這款小分子被命名為PCI-32765(后被稱為ibrutinib)。和先前的一些研究所發現的一樣,科學家們證實這款BTK

    共價抑制劑能夠以劑量依賴的方式,顯著抑制關節炎的發展。

          有意思的是,Pharmacyclics公司當時的首席執行官Richard Miller博士并沒有繼續關注PCI-32765在自身免疫疾病中的表現,而是意

    識到了它在B細胞癌癥中的無限潛力。作為一名血液腫瘤的專家,他非常了解,在癌變的B細胞上,BTK蛋白正處于過度活躍的狀態。一款

    共價抑制劑,或許正是我們所需要的。

          在狗的自發性B細胞淋巴瘤中,Richard博士和他的團隊首次證實了PCI-32765的體內活性。然而,這種活性表現并不突出,他們所獲

    得的臨床前數據,并不是壓倒性的積極結果。這值得花數百萬美元來進行臨床驗證嗎?況且,由于這款小分子的共價結合作用,很多研發

    人員仍然持否定態度。

          促使Richard博士下定決心繼續推進研究的,是他的醫者仁心。很多患者正在死亡的邊緣,亟需更有效的治療,他不愿意因為對共價機

    制風險的不確定擔憂,而讓這些患者再無止境地等下去。

          突破性療法的誕生

          2009年,以ibrutinib之名,PCI-32765的1期臨床試驗啟動了。第二年,Pharmacyclics公司在美國血液學會(ASH)年會上報告了幾

    項1b/2期試驗中,ibrutinib用于各種B細胞惡性腫瘤的概念驗證數據。臨床初期的積極數據引起了業界的廣泛興趣。不久后,楊森制藥也

    宣布與Pharmacyclics進行合作,共同研發這款新藥。

          Ibrutinib也沒有令研究人員失望。在一項國際多中心的單臂2期試驗PCYC-1104研究中,接受ibrutinib治療的111名患者療效顯著,總

    體緩解率為65.8%,中位緩解持續時間為17.5個月!

          基于這項試驗的出色數據,ibrutinib獲得了FDA的突破性療法認定。2013年6月末,Pharmacyclics公司向美國FDA遞交了新藥申請,

    11月18日,僅僅四個多月后就獲得FDA加速批準上市,單藥用于套細胞淋巴瘤!這距離首次進行臨床試驗也才不到5年。Ibrutinib也有了

    更為大家熟知的名字——Imbruvica。

          同時,Imbruvica在慢性淋巴性白血病中也表現出了驚人的療效。2013年12月,在140名慢性淋巴性白血病患者中開展的臨床試驗顯

    ,Imbruvica單藥治療后,曾接受過其他治療和首次接受治療的患者中,分別有88%和86%出現緩解。這是一個激動人心的結果!對于這

    些患者而言,這款全新的藥物意味著他們可以脫離對化療的依賴。

          更長久的隨訪研究表明,Imbruvica單藥治療既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病患者,總體緩解率高達89%,中位無進展生

    存期長達52個月,總體生存期達到57%。

          隨后的兩年內,憑借多項臨床試驗的成功,Imbruvica又快速在FDA獲批包括慢性淋巴性白血病和華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom 

    macroglobulinemia)在內的多項適應癥。截至目前,已拓展至邊緣區淋巴瘤(MZL)和慢性移植物抗宿主?。╟GVHD),共有6項適應。

          2017年6月,Imbruvica(億珂)獲國家食品藥品監督管理總局批準上市,單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病/小淋

    巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。距離其在FDA首次獲批只間隔了4年。今年10月,億珂被納入

    國家基本醫療保險目錄新藥名單。11月,億珂獲國家藥監局批準擴大適應癥,用于華氏巨球蛋白血癥的治療。隨著此次獲批,億珂成為國

    內首個也是目前唯一獲批用于治療該疾病的靶向口服藥物。

          后記

          自20世紀末找到導致XLA的BTK基因突變以來,科學家們不但快速確定了BTK在B細胞發育和功能相關的多個重要信號通路中的關鍵作

    用,更是在過去十多年間帶來了BTK靶向藥物的上市。

          隨著這些令人興奮的進展,Imbruvica成為了轉化研究的典范。隨著這款重磅新藥在全球90多個國家的獲批,許多B細胞惡性腫瘤患者

    的生活迎來了巨大改善。這需要科學家敢于挑戰傳統的洞見和勇氣,也離不開轉化醫學中來自學術界和產業界的攜手努力。我們期待業界能

    從成功案例中不斷汲取經驗,帶來更多造?;颊叩膭撔滤幬?。


    轉載:藥明康德/報道


    意外的驚喜 輝瑞西地那非研發之路

          1998年3月,萬艾可獲FDA批準,成為“勃起功能障礙”的治療藥物,被譽為20世紀90年代男科領域兩個革命性進展之一。至今,全

    世界120個國家的男性同胞服用了近20億粒萬艾可,萬艾可成為了名副其實的“暢銷藥物”。

         萬艾可的英文名字Viagra是由Vigor(活力)和Niagra(尼亞加拉)組合而成,尼亞加拉瀑布一直是美洲人甚至歐洲人所熟知的蜜月圣

    地,它的“新年頭紗”瀑布和雷霆萬鈞的力量更是聞名遐邇。在中國大陸因注冊商標問題還與廣州威爾曼公司進行了一場為期十年的官司,

    無奈最終被命名為大眾并不太熟知的“萬艾可”。

         萬艾可這個“幸福的意外”始于1985年輝瑞計劃研發一類可增加心房鈉尿肽的降壓藥物。此時已有研究表明,心房鈉尿肽可激發腎中的

    環鳥苷酸(cGMP),加快利尿,而磷酸二酯酶5(PDE5)可將cGMP轉化為單磷酸鳥苷(GMP),故決定以PDE5作為靶標,開發PDE5

    抑制劑降壓藥。

         1989年發現安萬特公司的抗過敏藥扎普司特舒張肺動脈血管可能與PDE5有關,故以具有輕微PDE5抑制作用的扎普司特為苗頭化合物進

    行相關研發。隨后的三年內輝瑞的5人藥化小組經過骨架躍遷和藥效團探索,設計并合成了1600個化合物,最終研發出西地那非。

         枸櫞酸西地那非自1998年上市以來,累積銷售額破3000億,為輝瑞創造了數百億美元收入,為輝瑞帝國版圖的迅速擴張奠定了基礎,

    也成就輝瑞帝國在全球制藥領域的領先地位。

         先導化合物的發現

         對扎普司特(1)的三唑并嘧啶酮母核進行一系列的變換,發現三唑環變換成甲基吡唑環(2)后,活性和選擇性均顯著提高,分子模擬

    顯示,衍生物2與cGMP的的尺寸、形狀和偶極距相似度高,故以化合物2為先導化合物,做進一步優化。

         先導化合物的優化

         分析化合物2母核結構,3位甲基相當于鳥苷酸的戊糖環,履行了核糖片段與受體發生疏水性結合的功能,但體積小,故將其變位正丙基

    ,得到了衍生物3,活性和選擇性進一步提高。5位存在的苯環取代基是必須基團,相當于cGMP磷酸結合位置,1位甲基對PDE5的選擇性

    很重要,去掉后活性降低(4)。

         對5位苯環進行優化發現,利用羥基、硝基、甲磺酰胺基和環丙甲氧基置換乙氧基,活性降低,說明乙氧基是重要的基團。分子模擬也

    顯示了乙氧基的氧孤電子對與N6的氫原子形成分子內氫鍵,提高了苯環與母核的共面性,并且連接尺寸大的疏水性基團不利于活性。

         化合物3仍為最優結構,但是尚未探索苯環5'位置的取代基對活性的影響,且其脂溶性約為水溶性的10000倍,口服吸收效果差,故在

    5'位引入極性基團以提高化合物的成藥性。

         在苯環上變換或引入基團有三方面的考慮:一是由于這個位置相當于cGMP 的磷酯基,引入模擬磷酯的基團可提高與PDE5 酶的互補性

    結合;二是加入極性或成鹽基團以有利于水溶性;再一是在研發扎普司特的構效關系時發現,5'位存在有磺?;蚧酋0坊商岣呖惯^敏活

    性,提示這個位置可容納新的基團。綜上化合物10兼顧了體內活性、選擇性和藥代性質,故將其制成枸櫞酸鹽,并命名為西地那非進入臨床

    研究。

         意料之外

         枸櫞酸西地那非(10)臨床Ⅱ試驗階段,心絞痛患者接受治療后,沒能達到預期的效果,因此提前終止了臨床試驗。

         臨床試驗人員在對西地那非的臨床效果進行分析意外發現,一些男性受試者服藥后出現生殖器勃起現象,且勃起程度與服用劑量呈正相

    關,而高劑量組則有90%的人有勃起現象。

         1994年輝瑞以勃起障礙為適應癥重啟西地那非臨床Ⅱ試驗,結果顯示,12名受試者,有10例受試者勃起功能顯著增強。

         Ⅲ期臨床研究,證實西地那非確實可增強男性勃起的功能,1998年FDA批準其上市。

         枸櫞酸西地那非的口服生物利用度F=40%,血漿達峰時間為1h,半衰期t1/2 =2h,肝臟中主要經CYP3A4代謝,發生N-去甲基化,去

    甲基代謝產物仍具有抑制PDE5作用,但強度只是原藥的50%。

         西地那非的副作用主要有低血壓和藍視障礙,其中藍視障礙主要與西地那非抑制PDE6 (IC50=37nmol/L)有關。

         小結

         盡管輝瑞試圖將萬艾可粉飾為“緣分和科學”的結晶——“萬艾可的發現不是意外、不是偶然,而是創造性思維和研究方向從心絞痛到

    勃起功能障礙的重新聚焦”或“對勃起機制更好的理解催生了新型口服藥物枸櫞酸西地那非”,但這并不能改變它作為“垃圾桶決策模型”

    (Garbage Can DecisionProcess)經典案例的命運,即先有解決方案,再去找可以用它來解決的問題并制造需求。

         治療男性勃起功能障礙藥物領域,主要有輝瑞西地那非、禮來他達拉非和拜耳伐地那非三大品牌,三大品牌全球銷售額合計已超過35億

    美元。目前,他達拉非是世界公認的治療男性勃起功能障礙最好的藥物,其全球銷售額自2007年起迅猛增長。2013年全球銷售額實現首次反

    超西地那非,2017年全球銷售額23.23億美元,遠超同年西地那非的12億美元,2018年受仿制藥沖擊,這兩款原研藥銷售額均出現下滑,下

    降幅度分別為20%和47%,專利懸崖現象凸顯。

         西地那非是一個原研+仿制的差異化競爭共同做大蛋糕的案例,隨著他達拉非的專利到期,外加其長效安全,仿制藥上市后勢必降低患

    者購藥成本,帶來新的增量。期待越來越多的國內藥企加大對他達拉非的布局,挖掘新的機會。

    參考資料

    1 Terrett NK, Bell AS, Brown D, et al. Sildenafil(Viagra(TM)), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase

     with utility for the treatment of male erectile dysfunction. Bioorg MedChem Lett, 1996, 6: 1819?1824)

    2 Wilson SR, Wilson RB, Shoemaker AL, etal. Antiallergic 8-aza-purines 3. Structural characterization 

    of2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine, 2-(2-propoxy-

    5-(propylsulfonyl)phenyl)-8-azahypoxanthine,and 2-(2-propoxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl)phenyl)-8-azahypoxanthine.

     J AmChem Soc, 1982, 104: 259?264

    3 Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: fromangina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond

    Nat Rev Drug Discov, 2006, 5: 689?702

    4 Sung BJ, Hwang KY, Jeon YH, et al. Structure of the catalyticdomain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules. 

    Nature, 2003,425: 98?102)

    5 郭應祿. 萬艾可問世引發的思考[C]. 中國性學會. 中國性學會成立十周年首屆中國性科學高級論壇論文匯編. 中國性學會:中國性學會, 

    2004:13-14.


    來源: 藥渡   文 | 劉sir



    澤布替尼研發歷程

           2020年百濟神州的澤布替尼創造了中國企業原創新藥在中美兩地同步(時間相隔短于一年)獲批的歷史。研發客將澤布替尼評選為

    2020年度新藥,并在本文中回顧其研發歷程,希望能為中國產品提供借鑒。

           早期階段:資金法規處處碰壁

           澤布替尼是第二代選擇性BTK抑制劑,它在百濟神州出現屬于一個偶然。2012年,現任百濟神州全球研究和亞太臨床開發負責人的汪

    來博士在參加一個會議時,恰巧聽到BTK靶點新藥的研發進展。會上產品公布的數據相當不錯,但汪來發現它并不能對BTK靶點達到完全抑

    制,且會與EGFR、HER4、JAK3等靶點結合,療效和安全性都有改善的空間。

           百濟神州嗅到了加入BTK抑制劑研發賽道的契機,而且在化合物篩選階段,即已確定尋找差異化分子的目標——與靶點結合更專一且

    抑制率更高。這為之后澤布替尼獲得中美兩國監管機構認可奠定了基礎。

           澤布替尼是百濟神州成立后合成出來的第3111個化合物,所以產品代號是BGB-3111。但就在化合物剛剛篩選出來的時候,百濟神州

    出現了資金緊張問題,最困難的時候公司賬上僅剩幾十萬元人民幣,連發工資的錢都沒有。

           然而,百濟神州看好澤布替尼的未來,不舍得將這一產品拱手賣掉換錢,所以公司創始人歐雷強決定通過出售公司其他產品的海外權

    益來募集資金。最終百濟神州在2013年將處于臨床前研究階段的BGB-283(RAF抑制劑)和BGB-290(PARP抑制劑)海外權益相繼轉讓

    給默克雪蘭諾,將得到的首付款作為澤布替尼研發的資金來源。

           此后,澤布替尼開始邁出實現中美同步開發的探索步伐。這條路不用說是對于中國的初創公司,即使對于成熟的跨國公司,在當時中

    國的法規環境下也是前途未卜。

           早期臨床階段,澤布替尼在國外的研究開展還算順利,2014年8月在澳大利亞開啟首次用于人體的臨床研究(FIH),研究代號

    BGB-3111-AU-003(NCT02343120),2015年美國也加入這項研究,其他加入的國家還有意大利、韓國和新西蘭。但澤布替尼在中國

    的臨床研究從申請到獲批等了一年,2015年2月遞交申請,2016年2月才得到臨床研究批件,此時國外的研究已于2015年底在美國血液學

    會(ASH)年會上公布初步結果。

           2020年,研發客年會。研發客出版人戴佳凌給百濟神州頒發年度新藥獎,汪來博士代表百濟神州領獎。更多內容請見第四屆研發客創

    新藥高峰論壇頒出年度9大獎項

           注冊階段:天時地利人和

           幸運的是,澤布替尼的研發發生在中國藥品審評審批制度改革的前夜。

           2015年8月國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(44號文),藥品審評資源向創新藥傾斜。國際先進的創新藥

    審評審批理念被國內藥品監管機構快速引入,提高審評審批效率,建立創新藥加速審評程序、溝通交流機制,接受境外研究數據,一夜之

    間這些過去感覺還很陌生的政策詞語就在中國迅速落地,成為實現澤布替尼中美同步開發的最關鍵契機。

           百濟神州也借機敏銳地將產品開展注冊研究的主戰場轉向國內,利用國外I期研究已經取得的爬坡數據在國內迅速完成橋接試驗,緊接

    著即在2016年12月啟動針對復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的關鍵II期臨床研究(BGB-3111-206),此時距離國內I期研究啟動才剛

    剛過了6個月。而僅一年半后的2018年6月,BGB-3111-206研究就公布研究結果。

           原本百濟神州就打算以一項I期研究加一項II期研究的方式讓澤布替尼盡快上市,恰好遇上國內監管政策改革,加上中國豐富的患者資

    源,轉向國內開展的II期研究讓原來耽誤的時間被迅速追趕。

           有了天時地利,澤布替尼最終實現中美同步開發的決定性因素則在于其注冊團隊堅持不懈與中美兩國監管部門保持積極溝通。百濟神

    州決定在中美兩國均使用BGB-3111-AU-003和BGB-3111-206的數據作為澤布替尼MCL適應癥上市申請的依據。公司與國家藥品審評中

    心(CDE)的第一次正式溝通交流發生在2018年2月,同年8月百濟神州向CDE遞交澤布替尼上市申請并獲受理,由此推測2月的會議上,

    雙方已基本達成一致意見。

           但說服FDA的過程顯得比較艱難。公司注冊團隊2015年就開始與FDA溝通產品開發計劃,直到2018年8月,FDA才明確同意百濟神州

    提出的做法。不過期間的每次溝通都有收獲,在2016~2018的3年間,澤布替尼先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”、“突破性療法認定”、

    “優先審評”等多 項特殊認定,這些認定也促成了FDA對產品加速獲批的認可。

           最終澤布替尼的MCL適應癥在2019年11月和2020年6月分別獲得中美兩地上市批準,而且基于相同的研究數據,包括BGB-3111-AU-003

    和BGB-3111-206研究共118名MCL患者的療效和安全性數據,以及BGB-3111-1002、BGB-3111-205、BGB-3111-207、BGB-3111-210

    這4個研究共220名各類淋巴瘤患者的安全性數據,除第一個研究以外,其他數據均來自中國患者。

           由上可見,澤布替尼實現中美同步開發有幾個重要影響因素,首先是在立項階段選擇具有潛在療效優勢的分子作為研發目標,其次恰

    好趕上國內藥品審評審批制度改革契機,最后是百濟神州研發和注冊團隊嗅覺敏銳,創新產品開發計劃敢于向政策借力。這三點成就了澤

    布替尼中美同步開發的目標。

           如果2015年的藥品審評審批制度改革沒有發生,澤布替尼要想在中美兩地同時上市,很可能需要分別在兩國開展注冊性臨床研究,這

    會讓剛成立不久的百濟神州在資金、人才、時間方面同時承受更大的壓力。

           WPP子公司KMR集團曾在2016年發布過一項關于臨床試驗成本的研究,統計了7家大型制藥公司在2010~2015年間開展的726項臨床

    研究成本數據,結果顯示各期研究花費的中位值是I期340萬美元、II期860萬美元、III期2140萬美元。

           百濟神州最終遞交的研究數據包括兩個I期研究和四個II期研究,若根據KMR給出的花費計算,大約需要4100萬美元(約2.7億人民幣)。

    如果中美兩國分開進行,花費就需要翻倍達到接近1億美元,而百濟神州2016年在納斯達克上市的募資規模也僅是1億美元,且據報道公司

    上市前手頭現金只剩2000多萬美元。

           百濟神州并不像跨國制藥巨頭那樣在全球具有完備的產品研發網絡,如果兩地分別開展研究實際操作難可能更大,花費也會更大,改

    革以前國內各階段臨床研究均要審批才能進行且耗時漫長,以百濟神州當時的資金實力很可能無法承擔高額花費以及曠日持久的研發耗時。

           因此,國內藥品審評審批制度改革降低了創新藥實現境內外同步開發的成本和難度,除此以外,對于實現產品上市后在國內外的市場

    價值也是影響巨大。

           改革的意義,可以從競爭產品銷售業績的角度來體會。在澤布替尼上市之前,全球獲批上市的BTK抑制劑有強生/艾伯維聯合開發的伊

    布替尼(Ibrutinib)和阿斯利康的阿卡替尼(Acalabrutinib),兩者獲批的時間分別是2013年11月和2017年11月。根據公司財報披露,

    2019年伊布替尼全球銷售額為80.85億美元,阿卡替尼2018和2019年全球銷售額分別為0.642億美元和1.64億美元。

           如果一開始就按照2020年新版《藥品注冊管理辦法》的注冊路徑,澤布替尼有可能實現和阿卡替尼幾乎同時獲批上市。新版《藥品注

    冊管理辦法》對于創新藥審評,從遞交臨床研究申請到申請注冊上市,都規定了具體的時限。

           澤布替尼研發過程中最明顯的耽擱是在國內IND申請階段,此外是上市申請階段。新版《藥品注冊管理辦法》已將IND審批的時限縮短

    到60天,同時明確優先審評的時限為130天,并要求藥品檢驗和生產檢查與技術審評同時進行且在審評時限之前完成。這意味著如果澤布替

    尼的研究放在現在,中國患者可以直接加入全球多中心I期研究隊列,僅這一項就能比原來的研究方案節約1年,同時其在國內的上市申請時

    間也可能會大幅縮短。

           但審評審批效率提升還是讓澤布替尼成為BTK抑制劑的中國第二,上市時間早于阿卡替尼,并在2020年底成功完成醫保談判被列入國

    家醫保目錄。百濟神州發布的2020半年報顯示,澤布替尼上市后第一個半年的銷售收入是769萬美元,這一收入完全來自美國市場,預期

    產品在中國獲批并加入醫保目錄,2021年可以實現銷售額明顯提升。

           當下國內監管法規對于創新藥實現境內外同步開發的障礙已基本消除。根據研發客統計,目前還有近百家國內創新藥公司的150多個產

    品在國內外同時開展臨床研究,其中部分產品亦采用境內外同步開發的辦法推進產品研發,如思路迪與康寧杰瑞的KN035、愛科百發的

    AK0529。曾經,全球同步開發是高難度的代名詞,但在未來將成為常態。


    本文轉發來自 研發客的雪球專欄  撰文 施櫻子



    “抗流感神藥”達菲(奧司他韋)的前世今生

            雖然達菲成名已久,如果不是這場從上月至今肆虐大江南北的流感,很多人可能還不知道達菲/奧司他韋這個藥物,可能也不會在

    交網絡上對奧司他韋相關的話題產生極大的興趣。

            作為一個醫藥人,如果進一步深入了解達菲上市前前后后的故事,可能會對制藥行業產生全新的認識,當做故事看,非常精彩,堪比

    銀幕大片,當新藥史來研究,你會發現制藥行業利潤背后的艱辛,無論是研發科學家,還是制藥企業、藥業大亨,所付出均超出常人

    想。

            1.一張海報給科學家了研發靈感

            就像蘋果砸出牛頓的靈感一樣,達菲的研發緣起于一張學術會議海報。

            1992年10月14日,在洛杉磯一個學會年會上,吉利德科學公司的一名科學家比朔夫貝格爾(Norbert Bischofberger)博士休息時被一張

    海報所吸引。

            這張展示藥物研發成果的海報內容是一種代號GG167的化合物可以抑制流感病毒在小鼠體內的復制。

            這個研究成果由澳大利亞一家生物科技公司 Biota 所擁有,并授權由葛蘭素制藥開發上市,也就是后來的1999年被FDA批準上市的樂感

    清(扎那米韋),也是抗擊流感病毒的一種藥物,這是后話了。

            比朔夫貝格爾看到這個后,就有了自己的不同的想法。

            在這之前,抗擊流感病毒只能靠兩大“金剛”——金剛烷胺和金剛乙胺,不良反應較多,致幻、精神異常什么的,而且容易耐藥,GG167

    這個藥物的確有獨特作用,靶點清楚,直接針對流感病毒繁殖的一個酶——神經氨酸酶。

            抑制住這個酶的活性,就切斷了新病毒和舊細胞的練聯系,病毒就沒法感染新的細胞,也就抑制了病毒的繁殖。

            但是由于GG167的化學結構特點,使得它沒法被腸道吸收,所以不能做成口服的,只能做成粉末噴劑,通過吸入肺里起作用,這個不

    太方便。

            比朔夫貝格爾正是看到了這個缺陷,決心投入到對口服抗流感病毒的藥物的研究中。

            2. 開發過程一波三折

            比朔夫貝格爾請求吉利德公司成立了以自己為組長的研發小組,小組里包括有機化學家、生物學家、計算機專家等,開啟了夢想之

    路。

            現實卻不如預期的那般順利,比朔夫貝格爾的計算機專家多次設計藥物分子結構模型,然后有機化學家開始按模型進行化學合成,最

    終再做動物實驗。

            這樣的過程多次反復,歷經三年,也就是到了1995年底,得到了初步符合要求的化合物GS4071,。

            不過令人失望的是,這個化合物經小鼠灌胃給藥后,發現并沒有被吸收進血液,也就是說,丫和葛蘭素的GG167有同樣的缺陷!

            還好,研發小組沒有灰心,繼續調整,最終又設計出了新的化合物GS4104,小鼠可以胃腸吸收進入血液,然后再轉化成GS4071來產生

    抗病毒效應。

            3. 動物實驗僅僅是第一步

            熟悉藥物研發的朋友知道,小鼠身上的成功不能宣布藥物研發成功,因為還要經過大型動物、人體身上的相繼實驗才能真正成功。

            接著吉利德公司的科研小組相繼在大鼠、猴子、雪貂身上進行了實驗,結果非常滿意!

            接下來人體試驗如果通過就說明真的有效了,但是到這里遇到困難了,我們知道,人體試驗也就是臨床試驗,非常復雜,像我們現在

    的臨床試驗一般分為I、II、III和IV期臨床試驗。

            耗資高達幾個億美元的臨床試驗對于當時的吉利德公司是個天文數字,這時必須找合作伙伴了。

            4. 羅氏公司投入巨資

            1996年1月,吉利德公司開始就轉讓使用權和多家大藥企談判,羅氏成了最佳選擇,同年9月30日,吉利德和羅氏達成協議,將GS4104

    的生產和銷售權轉讓給羅氏,羅氏付給吉利德1千萬美元繼續試驗,如果臨床試驗順利,羅氏再付4千萬美元,正式上市后,羅氏也會分一

    部分銷售利潤給吉利德。

            當時,平均5個進行臨床試驗的藥物只有1個能獲批,所以這個風險非常大,如果最終沒成功,羅氏投入的數千萬美元也就打水漂了!

            5. 解決生產原料問題

            羅氏介入后,發現滿足臨床試驗的原料就是個問題,為啥呢?原來吉利德科研小組使用的以奎寧酸做原料,奎寧酸來自非洲的金雞納

    樹皮,當地兵荒馬亂的,來源非常不可靠,當時科研小組的生產工藝方案也就只能100克級的生產水平,大規模臨床試驗量遠遠不夠!

            這時羅氏公司的化學家馬丁·卡普夫(Martin Karpf)提出一個新的合成辦法,用莽草酸代替,莽草酸這玩意兒來源廣泛,很多植物中都

    有,尤其是中國盛產的八角茴香里最多,中國進口價格也便宜,所以大批量生產的問題就這么解決啦。

            6. 臨床試驗又遇波折

            生產問題解決,此刻萬事俱備只欠東風,但是有一個問題也得解決,就是流感和普通感冒的區別,這個不能混淆,混淆了勢必影響臨

    床試驗的對象,甚至以后上市后的問題。

            于是羅氏召集全球流感專家召開會議,發布流感診斷指南,比如發熱、咽喉痛、疲憊乏力等等癥狀。

            這樣可以臨床試驗了,上市前臨床試驗要做三期,第一期比較簡單,效果也不錯,這時羅氏按規矩接著付給吉利德4千萬美元。

            第二期難度略高,需要超過100人的流感病人做受試對象,不過即使100人也難找啊,因為沒有流感爆發,這太尷尬啦??!

            沒辦法,只能找了志愿者進行“人造流感”,用浸有流感病毒的棉簽插入志愿者鼻孔,如果有感染,接著服藥試驗,最終結果,效果也

    挺滿意的,比未用藥對象的流感持續時間減少了幾乎一半。

            下面是最難的第三期臨床試驗了,為了讓藥物在上市前更有說服力,此次沒有“人造流感”,決定從世界范圍內爆發流感的地區招募受

    試者。

            為了能及時的找到受試者,此次羅氏贊助了世界多個地區的流感預警系統,以便流感爆發時能及時獲取開展招募。

            可惜老天不配合,世界范圍內都沒流感爆發,僅在11月25日溫哥華地區有流感預警,不過給眾多醫生配發了藥物后,流感并沒有爆

    發,只有一個患者符合條件,這一切導致整個試驗時間延遲,一直拖至1998年6月21日,才基本完成志愿者例數,不過欣慰的是,試驗結

    果非常理想!

            7. 達菲終問世

            羅氏1999年3月24日向FDA提交申請,其后把 GS4104 正式命名為達菲,在1999年10月,達菲獲得FDA批準上市,從最初到此刻,用了7

    年時間,相比較新藥平均10~15年研發周期,這時應該可以慶功了。

            然而此刻僅僅是上市工作完成了一半,新藥上市前五年屬于處方藥,無法對公眾進行廣告宣傳,而且價格偏貴,有的人認為早兩天晚

    兩天好沒大必要,

            羅氏的推廣團隊使用了很多辦法,比如在瑞士12個城市組織達菲知識巡回講座,邀請記者參加新聞發布會,請專家就流感造成的經濟

    損失進行宣講等等。

            不過難度仍然不小,就像一位羅氏產品經理回憶時說的“七十年來,我們一直告訴人們得流感后最好是臥床休息,而現在,我們要說服

    他們去看醫生?!?/span>

            改變人們的認知和就診習慣一直到現在也是個很困難的事情,不是嗎?

            還好,當大規模的流感爆發時,人們無須教育,就會立刻認識到達菲這種藥物的重大價值,我們現在回顧來看,已經有多次這樣的經

    過了。

            8. 上市后風波不斷

            不說過去幾年,當下不也是有關于達菲/奧司他韋的標題黨新聞嗎?這樣難怪,畢竟達菲/奧司他韋是無可爭議的最著名的抗流感病毒

    藥物。

            2003年SARS疫情,達菲在廣州卷入一場造謠風波,雖然達菲大賣,但是后來證實,SARS的病原體并非流感病毒也不是禽流感,達菲按

    說是無效的,這也導致一些公眾和媒體的非議。

            到了2005年下半年,禽流感又有全球蔓延趨勢,WHO也發警告了,羅氏公司向WHO藥品儲備庫捐贈了300萬盒達菲,但是由于全球銷

    量激增,仍然有很多組織和個人指責羅氏壟斷專利。

            在這種情況下,雖然專利仍未到期,羅氏公司也宣布放開專利,2005年以后,上藥集團和東陽光相繼獲得生產授權。

            大部分藥物的上市都有著達菲類似的故事,真的希望公眾能夠對藥企尤其是致力于原研藥開發的企業能夠給予更多的支持,這樣我們

    未來才有更好的藥物來對付疾病的侵襲,更好的維護公眾健康,對于醫藥人來說,故事背后展現的機遇、創新、勇氣、膽識、突破也會給

    我們帶來很多啟示。


    本文轉載來源: 醫藥代表 作者:  大咪 


    ? 第一個重磅炸彈——苯二氮卓類藥物的研發史

       重磅炸彈”是屬于制藥業的一個專屬概念,并不是每一個藥物都能成為重磅炸彈的。一個藥物要成為重磅炸彈,其銷售額至少要超過

    10億美元。在制藥行業里,能夠進入“重磅炸彈”俱樂部的每一個藥物,其背后都有一些耐人尋味的故事。上世紀50年代末,由現代藥理學

    的奠基人之一的瑞典化學家Leo Sternbach博士研發的地西泮,就是歷史上第一個年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”藥物。

          20世紀50年代,隨著神經科學和精神病學的快速發展,許多藥企開始關注神經精神類藥物。1954年Roche作出了一項決定,大力研發鎮

    靜藥,并決定要研發出一類藥效比現有的鎮靜劑好且結構新穎的鎮靜藥,Leo Sternbach博士也被分派到這一戰略組建的團隊中。

          由于該領域的研究才剛剛開始,能為他們提供的藥理病理方面的信息太少,所以擺在他們面前的只有兩條路:要么在已有鎮靜藥的基

    礎上對其進行結構修飾,要么研發出一類結構全新的鎮靜藥。像安寧、利血平及氯丙嗪就是仿制已有鎮靜藥而上市的鎮靜劑,要想在此基

    礎上取得重大突破,實屬不易,同時研究者均對藥物合成有濃厚的興趣,所以他們決定走第二條路。

          Leo Sternbach博士開始希望從heptoxdiazine 3類化合物開始,因為他在克拉科夫大學做博士后助理期間就是研究該類化合物的,且

    該類化合物還具有以下幾個特點:①相關的研究較少;②合成難度較小且有一定的挑戰性;③結構易于修飾,方便后期的構效關系研究;

    ④“看”起來具有一定的生物活性。

          研究者在heptoxdiazine 3的基礎上,對其進行結構修飾,合成了一系列的類似物4,并欲通過引入可能提高生物活性的叔胺基團得到

    一系列衍生物5。但是在第一批鹵代烷和仲胺合成的40種新化合物中,始終沒有發現鎮靜、抗驚厥的生物活性;而40個藥物中的最后一個,

    因為團隊錯拿了甲胺(屬于伯胺)代替了仲胺,合成后致使研究團隊連將其送去活性篩選的欲望都沒有了,命名為Ro-50690后,就直接被束

    之高閣,面臨被遺棄的命運。

          但在對這類叔胺衍生物的進一步研究過程中發現,結構中的氧原子很容易丟失,變成喹啉類衍生物且產率很高,跟heptoxdiazine 3的

    母體結構不符,所以研究者進一步猜測,他們合成的這類衍生物的結構式可能是喹啉類氧化物6,該類衍生物結構上的新穎且易得極大的引

    起了他們的興趣,隨后他們又合成了一系列該衍生物,但是藥理學實驗卻令人遺憾。但是他們已經有了進一步的設想,即將該氧原子去掉

    或還原喹啉環的碳氮雙鍵。

          由于幾年內,在該領域均未取得重大進展,羅氏上層決定暫時把重心放在抗生素的研發上,所以公司上層解散了Leo Sternbach博士團

    隊,并要求他們徹底的清掃實驗室,他們的進一步設想也就因此而擱淺。在清掃實驗臺時,研究員Earl Reeder注意到一個命名為Ro-50690

    的化合物,并猜想其結構式為衍生物8,大約有一百毫克,其鹽酸鹽的晶型很好,該化合物早在1955年就已經合成出來了,但是并沒有提交

    給藥理部進行活性研究,于是Leo Sternbach博士抱著試試看的心態,把它送給了藥理部,并沒有抱多大的希望。但沒有多久,藥理部反饋

    一系列令人振奮的信息:這一化合物有鎮靜、抗焦慮、松弛肌肉的作用,比市場上的安寧、巴比妥等效果都要好,于是羅氏公司決定以意外

    失誤而獲得的Ro-50690為先導化合物做進一步的深入研究。

          由于那時候,核磁和質譜尚未問世,所以他們只能以紫外和紅外對衍生物結構進行確定,但是發現化合物8的紫外吸收及紅外譜圖與原

    料7的紫外吸收及紅外譜圖完全不同,與其他的喹啉類氧化物亦不一樣。于是Leo Sternbach博士團隊決定對該化合物的元素進行分析,以

    便完全確定其結構。

          首先他們利用三氯化磷脫掉氧原子后再在酸性條件下,進一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺,而等摩爾量的甘氨酸和甲胺只可能

    來自苯二氮卓類衍生物,不可能來自其他結構或同分異構體,所以Leo Sternbach博士確定命名為Ro-50690的化合物應該為衍生物9,而

    非衍生物8。反應機理研究顯示,可能是氮氧原子的鄰位碳原子帶正電,更利于甲胺的進攻,而非簡單的取代反應。于是Leo Sternbach博

    士團隊合成了一系列的同類衍生物11,但是活性均比化合物9差。由于衍生物9的活性高且副作用小,臨床試驗進展非常順利,并很快生產

    上市,命名為氯氮卓又叫利眠寧。臨床試驗表明,氯氮卓有類似巴比妥的抗驚厥作用,但催眠作用較弱。42家醫院中,包括慢性酒精中毒

    的眾多精神和神經性疾病的患者接受了氯氮卓的治療?;颊叩慕箲]、緊張情緒得到了顯著緩解。氯氮卓可以治療感情混亂而不會影響到人

    的思維能力。幫助人們緩解上癮情形。1959年,2000名內科醫師用它治療了2萬名病人,效果顯著。1960年,衍生物9以氯氮卓(Librium)

    為商品名在英國上市。隨后在世界范圍內上市,并且銷量節節攀升,迅速成為重磅炸彈品種。

          穩定性試驗發現,衍生物9的水溶液和混懸液極不穩定,主要原因是2位碳原子及其氨基側鏈,所以Leo Sternbach博士決定利用弱酸對

    其進行水解,令人興奮的是水解產物11的鎮靜作用與化合物9相當,進一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12,其鎮靜活性略有提高,

    這一結構上的改變為后續的構效關系研究拓寬了道路。

          在衍生物12的基礎上,Leo Sternbach博士及其團隊對其進行了全面的構效關系研究,構效關系研究表明:A環:在7位,引入吸電子

    基團如NO2、CF3等可增強衍生物的生物活性,而引入給電子基團如甲基、甲氧基等則使活性降低,而在其他的位置引入基團則活性均降

    低。B環:在1位上引入甲基則活性增強,而引入更大的基團時則活性降低,如引入正丁基時則沒有生物活性。C環:在2′位引入鹵素時(如

    F、Cl)則使衍生物的活性增強,而在4′引入取代基則活性降低。

          羅氏公司在研發苯二氮卓類鎮靜藥的過程中,合成了3000個相關的化合物,但只有氯氮卓9和地西泮13兩個獲得了成功。1963年,

    Diazepam (Valium安定)地西泮上市,成為了歷史上第一個年銷售額10億美元的“重磅炸彈”藥物。談起這一首個重磅藥物,美國報紙說

    它使得充滿焦慮的美國主流社會以半娛樂心態服用藥物的文化獲得松綁。

          惠氏公司也在氯氮卓的基礎上,開發出了奧沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障礙由硝基安定治療,商品名Mogadon,于1965年引入。替

    馬西泮于1969年引入。鹽酸氟胺安定,商品名Dalmane,于1973年上市。到了1983年,共有17種苯氮卓類藥物上市,年銷量超過了30億,

    而今天已經有29種同類藥物上市了。對于焦慮、失落、失眠和壓力大等癥狀,藥物需要長期服用,甚至要數年。到1970年代,苯氮卓類藥

    物成為臨床上最常用的處方藥,估計有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它們。

          總之,地西泮(Diazepam)正是研究者正視偶然化學實驗失敗和偶然的失誤而執著開發成功的鎮靜藥,是歷史上第一個年銷售額超過10

    億美元的“巨磅炸彈”級的藥物,同時也是抗焦慮活性的“金標準”。歷史總是充滿著偶然與必然,但機會是留給那些有準備的人;而好

    奇心、觀察力、創造力與探索精神成就了傳奇藥物,成就了傳奇的科學人生。也正因為地西泮及不斷涌現同一家族藥物使Roche公司進入

    制藥工業巨人的行列。正所謂千淘萬漉雖辛苦,吹盡狂沙始“安定”。

    資料來源:

    Leo H. Sternbach. The Benzodiazepine Story. Journal of Medkina1 Chemistry,1978,22 (1): 1-7.

         本文來源: 藥渡  作者:人成言



    華法林的發現史:從滅鼠藥到救命藥?

          在過去的近半個世紀,華法林一直是口服抗凝藥物的代表和支柱,廣泛用于血栓栓塞性疾病、心房纖顫、人工瓣膜置換術后等領域,是

    口服抗凝藥物中的“霸主”。據統計,每100個英國人,至少有1人長期使用華法林,而在老年患者中比例更高。但隨著達比加群酯、利伐

    沙班等新型口服抗凝藥物的出現,可以為患者提供更安全和方便的治療,華法林的“霸主”地位逐漸受到挑戰。在華法林由盛轉衰的重要

    轉折時刻,作為見證者,我們有必要對這一劃時代藥物的發現歷史進行回顧,在致敬華法林發現者的同時,深思其帶給我們關于科學研究

    規律的啟示。

          1 甜苜蓿病

          20世紀20年代,北美洲大草原的牧民發現了一種奇特現象:牲畜進食發霉的甜苜蓿干草后約15 d會有出血表現(輕微外傷后出血不止,

    甚至會發生自發性出血,血液難以凝固),并在30~50 d內死亡。1924年,加拿大獸醫 Frank W.Schofield在《美國獸醫學學報》(Journal

     of the American Veterinary Medicine Association)詳細描述了這種疾病,并認為該病可能與發霉干草中的黑青霉等有關。由于與甜苜蓿

    干草有關,該病也被稱為“甜苜蓿病”。

          經過近10年的研究,人們發現:避免牲畜食用發霉的干草,或對發病后牲畜進行輸血治療,對甜苜蓿病有一定防治效果,但由于病因

    尚未破解,在整個20世紀30年代,該病對北美畜牧業仍構成很大威脅。這一時期,席卷世界的經濟危機正給美國人民的生活帶來極大困擾,

    病因尚未破解的“甜苜蓿病”疫情導致大量牲畜死亡和經濟損失,這對北美牧區的居民無疑是雪上加霜。

          在損失了牲畜的居民中,有一位名叫Ed Carlson的農夫,在一場暴風雪中,他用卡車載著一頭死亡的奶牛、一桶來自于死亡奶牛的不凝

    血、約45 kg甜苜蓿干草,跋涉約300 公里,來到了當地一所不起眼的農業試驗站,在那里他偶遇了1個月前剛剛開始研究“甜苜蓿病”的

    生化學家Karl Link,從而開啟了發現華法林的波瀾壯闊之旅。

          2 Karl Link教授生平

          Karl Link教授(1901—1978年)生于美國印第安納州的拉波特市,父親是一位路德教牧師。Karl Link于1918至1925年就讀于威斯康

    辛大學農業學院,并于1925年獲得了農業化學博士學位。隨后,他在美國國家教育委員會的資助下,前往歐洲進行博士后培訓,曾在蘇格

    蘭和瑞士進行研究并先后與Fritz Pregl(1923年諾貝爾化學獎得主)和Paul Karrer(1937年諾貝爾化學獎得主)共事。在完成歐洲的培

    訓后,Karl Link于1927年回到美國威斯康辛大學謀得教職,遺憾的是,Karl Link在瑞士期間罹患肺結核,因當時結核病治療手段相對落后

    ,他一直受疾病困擾,直至去世。

          在那個風雪之夜,Ed Carlson送來的死亡奶牛、不凝血和發霉的干草,為Karl link教授提供了珍貴的研究材料。經過6年的不懈努力,

    1941年,他終于發現了“甜苜蓿病”的元兇:甜苜蓿中含有的天然香豆素,雖然香豆素本身并不具有抗凝作用,但在真菌(發霉)的作用

    下會被氧化為雙香豆素,干擾維生素K依賴性凝血因子的功能,引起出血。經濟向好時,牧民們一般不會將發霉的草料喂給動物,而是重新

    更換干燥的草料,因此“甜苜蓿病”的問題并不突出;但在經濟蕭條時期,牧民們無力替換發霉飼料,該問題即突顯出來。至此,困擾北美

    牧區近20年的怪病之謎得以完美解答。

          3 從滅鼠藥到口服抗凝藥

          第二次世界大戰期間,美國鼠患嚴重,亟需有效的滅鼠手段。1945年,因“胸膜炎”住院休養的Karl Link想到了采用雙香豆素的衍生

    物作為滅鼠藥的主意。因雙香豆素起效慢,患“甜苜蓿病”的牲畜30~50 d后才死亡,所以Karl Link與其合作者在篩選了上百種雙香豆素衍

    生物后,最終在1948年發現了芐丙酮香豆素并將其作為理想的滅鼠藥。由于這項艱苦的研究工作是在威斯康辛大學校友基金會(WARF)

    的資助下完成的,所以將這種香豆素衍生物命名為Warfarin(WARF:基金會;-arin:香豆素詞尾),中文譯為華法林,沿用至今。作為

    滅鼠藥,華法林取得了巨大成功,也是后續效果更強的滅鼠藥溴敵?。ㄓ址Q“超級華法林”)的原型藥物。

          隨著華法林在滅鼠事業上的巨大成功,逐漸有醫師開始嘗試在臨床中使用該藥用于抗凝。因曾用作“滅鼠藥”,患者在接受該藥上存在

    一定困難。轉機出現在1955年,二戰英雄、五星上將、時任美國總統的艾森豪威爾在打高爾夫球后出現心肌梗死,隨后接受了華法林治療。

    這一事件增加了民眾對華法林的接受程度,于是逐漸發生了我們所熟知的華法林用于臨床治療的諸多故事。尤其是在20世紀80年代,世界

    衛生組織推薦采用國際標準化比值監測華法林療效后,克服了制約華法林廣泛應用的劑量控制問題。自此,在全世界范圍內,華法林正式成

    為使用最廣泛的口服抗凝藥物。

          4 歷史的啟示

          回顧華法林的發現史,我們饒有興趣地發現許多貌似偶然的事件堆疊:經濟寒潮令牧民無力更換發霉的牧草;絕望的農夫突發奇想,冒

    雪驅車數百公里,在不起眼的地方農業試驗站偶遇一位剛剛于1個月前才開始對“甜苜蓿病”感興趣的生化學家;由于罹患疾病,不得不住

    院休養的生化學家研究起了滅鼠藥物;全民英雄、美國總統在任期內突發心肌梗死并從該藥獲益。

          然而,偶然中總是存在著必然,偉大的創新背后是厚積薄發:美國從1875年開始建立起遍布全美的農業試驗站體系,重視基礎科研和

    農業應用,為Ed Carlson與Karl Link歷史性會面創造了機遇;雖然威斯康辛州不是美國經濟發達地區,卻因重視教育,佇立著一所始建于

    1848年、世界綜合大學排名前100強的著名大學威斯康辛大學,這所大學不僅為Karl Link教授提供科研場所,其校友基金會也恰好為華法

    林的研究提供了經費支持,并為寫入醫學史的該藥物冠名;雖然Karl Link罹患肺結核,但他堅持不懈、不斷嘗試,即便在住院休養期間也

    心系研究。華法林的故事,不但為我們揭示了科學研究從現象(牲畜出血死亡)到本質(雙香豆素抗凝作用)、從實驗室(發現雙香豆素

    的化學結構,并合成其衍生物)到實踐(滅鼠藥)及臨床應用(口服抗凝藥“霸主”華法林)的一般規律,還提示我們,良好的基礎教育

    和基礎科研條件,以及充分的經費支持,是催生劃時代意義發現的重要條件。

          5 結語

          作為目前最重要的口服抗凝藥物,隨著新型口服抗凝藥物的不斷涌現,華法林時代或許已經開始由盛轉衰。當我們懷著對先輩深深的敬

    意,在這個特殊的時間節點回顧華法林的發現史,為我們未來的科學研究帶去有益啟示。

    原文作者:

    張路 北京協和醫院血液內科

    首發于“xieheyixue”協和醫學雜志微信





    X射線的發展歷程

          X射線的發現是19世紀末20世紀初物理學的三大發現(X射線1896年、放射線1896年、電子1897年)之一,這一發現標志著現代物理學

    的產生。X射線的發現為諸多科學領域提供了一種行之有效的研究手段。X射線的發現和研究,對20世紀以來的物理學以至整個科學技術的發

    展產生了巨大而深遠的影響。

          失之交臂 

          1836年,英國科學家邁克爾.法拉第(Michael Faraday,1791-1867)發現,在稀薄氣體中放電時會產生一種絢麗的輝光。后來,物理

    學家把這種輝光稱為“陰極射線”,因為它是由陰極發出的。

          1861年,英國科學家威廉.克魯克斯(William Crookes,1832-1919)發現通電的陰極射線管在放電時會產生亮光,于是就把它拍下來,

    可是顯影后發現整張干版上什么也沒照上,一片模糊。他以為干版舊了,又用新干版連續照了三次,依然如此??唆斂怂沟膶嶒炇曳浅:喡?,

    他認為是干版有毛病,退給了廠家。他也曾發現抽屜里保存在暗盒里的膠卷莫名其妙地感光報廢了,他找到膠片廠商,指斥其產品低劣。一個

    偉大的發現與他失之交臂,直到倫琴發現了X光,克魯克斯才恍然大悟。

          在倫琴發現X光的五年前,美國科學家古德斯柏德在實驗室里偶然洗出了一張X射線的透視底片。但他歸因于照片的沖洗藥水或沖洗技

    術,便把這一“偶然”棄之于垃圾堆中。

          發現X射線 

          1895年10月,德國實驗物理學家倫琴(Wilhelm Konrad Rontgen,1854~1923)也發現了干板底片“跑光”現象,他決心查個水

    落石出。倫琴吃住在實驗室,一連做了7個星期的秘密實驗。11月8日,倫琴用克魯克斯陰極射線管做實驗,他用黑紙把管嚴密地包起來,

    只留下一條窄縫。他發現電流通過時,兩米開外一個涂了亞鉑氰化鋇的小屏發出明亮的熒光。如果用厚書、2-3厘米厚的木板或幾厘米厚的

    硬橡膠插在放電管和熒光屏之間,仍能看到熒光。他又用盛有水、二硫化碳或其他液體進行實驗,實驗結果表明它們也是“透明的”,銅、

    銀、金、鉑、鋁等金屬也能讓這種射線透過,只要它們不太厚。使倫琴更為驚訝的是,當他把手放在紙屏前時,紙屏上留下了手骨的陰影。

    倫琴意識到這可能是某種特殊的從來沒有觀察到的射線,它具有特別強的穿透力。倫琴用這種射線拍攝了他夫人的手的照片,顯示出手的骨

    骼結構。

          1895年12月28日,倫琴向德國維爾茲堡物理和醫學學會遞交了第一篇研究通訊《一種新射線——初步報告》。倫琴在他的通訊中把這

    一新射線稱為X射線(數學上經常使用的未知數符號X),因為他當時無法確定這一新射線的本質。

          倫琴的這一發現立即引起了強烈的反響:1896年1月4日柏林物理學會成立50周年紀念展覽會上展出X射線照片。1月5日維也納《新聞

    報》搶先作了報道;1月6日倫敦《每日紀事》向全世界發布消息,宣告發現X射線。這些宣傳,轟動了當時國際學術界,倫琴的論文在3個

    月之內就印刷了5次,立即被譯成英、法、意、俄等國文字。X射線作為世紀之交的三大發現之一,引起了學術界極大的研究熱情。此后,

    倫琴發表了《論一種新型的射線》、《關于X射線的進一步觀察》等一系列研究論文。1901年諾貝爾獎第一次頒發,倫琴就由于發現X射線

    而獲得了這一年的物理學獎。

          倫琴發現X射線使X射線研究迅速升溫,幾乎所有的歐洲實驗室都立即用X射線管來進行試驗和拍照。幾個星期之后,X射線已開始被醫

    學家利用。醫生應用X射線準確地顯示了人體的骨骼,這是物理學的新發現在醫學中最迅速的應用。隨后,創立了用X射線檢查食道、腸道

    和胃的方法,受檢查者吞服一種造影劑(如硫酸鋇),再經X射線照射,便可顯示出病變部位的情景。以后又發明了用于檢查人體內臟其他

    一些部位的造影劑。X射線診斷儀在相當一個時期內一直作為醫院中最重要的診斷儀器。

          為紀念倫琴對物理學的貢獻,后人也稱X射線為倫琴射線,并以倫琴的名字作為X射線等的照射量單位。


          本文轉載摘自中國科學院高能物理研究所




    麻醉劑的發明和出現

        19世紀40年代在使用麻醉劑之前,慘死在外科醫生刀下的人所經受的無可名狀的痛苦無疑是存在的。但是,我們絕不該認為,在現代外

    科學問世之前,每一例手術都伴隨著令人感到毛骨驚然的痛苦嘶叫。人類的一個早期愿望必定是對魔幻止痛物的希冀。為達到這一目的,古

    代的醫生們對某些植物的止痛性能作過廣泛的研究,從實踐經驗中悉心積累了大量的知識。

        古代西方麻醉劑起源

        至少在4000年之前,可卡因(在南美洲,從古柯植物中提取)和鴉片(在近東地區,從罌粟花中提取)就已作為影響心理狀態的藥品而為人所

    熟知。它們似乎也在同樣早的年代里被當作藥物來使用。羅馬的醫生們掌握著若干種可當作止痛藥和安眠藥來使用的毒品。鴉片是使用最為

    普遍的藥品之一:公元1世紀初,作家塞爾蘇斯曾建議通過飲用野生罌粟花的汁液來治療"頭痛、潰瘍、眼炎、牙疼、呼吸困難、腸道疼痛、

    子宮痙攣以及滾關節、肝區、脾臟和肋骨疼痛"。他還談到了將莨菪當作鎮靜劑使用的情況。在德意志西部諾伊斯一地的古羅馬軍醫院中,

    曾發現大量的莨菪種子,以及其他草藥。莨菪含有東莨菪堿。這種藥物至今仍被當作術前麻醉劑來使用--少量服用可誘發睡眠和記憶缺失。

        對羅馬人來說,藥力最強的麻醉劑當屬曼德拉草。這是一種名聲可怕的植物。盡管很難確定古代文字記載中有關曼德拉草的所有描述指

    的是否都是同一種植物,但將藥用曼德拉草確認為曼陀羅子,其理由還是充分的。曼陀羅子含有顛茄堿和東莨菪堿,都是減緩心律的藥物,

    服用得當還能徹底消除疼痛,減少手術給病人帶來的精神創傷。在阿茲臺克人那里,曼陀羅子茶是一種供獻祭者食用、使之進人昏睡狀態,

    以便忘卻自己最終結局的物質。普林尼于公元75年前后描述過羅馬醫生更具建設性地使用這種藥物的過程:"在把曼德拉草當作安眠藥水來

    使用時,規定的劑量應當同患者的強壯程度構成比例,中等劑量為一塞亞圖斯(約為三湯匙)。用水沖服可醫治蛇咬,在做外科和穿孔手術之

    前服用,還可起到麻醉作用。"

        到普林尼在世時,在經過艱苦探索之后,過量服用這種藥物所帶來的危險顯然已為人們所了解?;蛟S是由于有種種危害,因此,只有在

    絕對必要的情況下,而非例行診治時,才能使用這類藥物。大部分小手術都不用麻醉劑。塞爾蘇斯就此指出,優秀外科醫生所具備的一項

    條件是專注于工作而不為患者的叫喊所動搖的能力。

        西方中世紀麻醉劑發展

        在歐洲,為古羅馬人所熟知的這些麻醉藥物直到中世紀還在繼續使用。但在攝取途徑方面發生了很大的變化。最常見的攝取途徑是公元

    9-15世紀無數典籍中提到的"催眠海綿"方式。這些藥物--包括鴉片、曼德拉草、莨菪和從芹葉鉤吻中提煉的毒物--經混合后被浸入海綿之中

    ,隨后將海綿晾干。在需要麻醉劑時可將海綿浸濕,然后放在患者的嘴上,讓患者吸入藥味。這些混合藥物肯定會使任何人陷人毫無知覺

    的狀態,盡管吸人致命的芹葉鉤吻毒物(可以先后抑制神經系統的運動中樞和感覺中樞),會使整個手術極具風險。

        在為口腔麻醉開出各種處方時,類似的問題也會出現。15世紀的很多手抄本對此都有描述。事實上,每種處方通常都只有幾個副本(往往

    只有一個)。這種情況表明,這些處方并不像所說的那樣深受歡迎--估計是因為它們在劑量過高時可能會帶來致命的危險。但是,英格蘭人

    為一副稱作"德韋爾"的飲劑開出的處方卻好像給出了正確的配方。已知的將近30個副本都給出了完全相同的成分和配制方案--混合到一起,

    煮開一小段時間,然后倒入酒中稀釋。除了其他麻醉處方所包括的芹葉鉤吻汁液、鴉片和莨菪外,這一處方還含有醋劑和瀉根。前者可以

    抵消芹葉鉤吻的毒副作用,后者則與莨菪同為強力瀉劑。在喝下這副飲劑之后,患者好像會迅速失去知覺,給施行截肢、排膿或縫合傷口

    等簡單手術留下足夠的時間。隨后,瀉根和芹葉鉤吻的輕瀉作用,會使患者在一段時間內產生很不舒服的感覺,但肯定能將其他成分驅除

    出去。這些成分如果繼續滯留在系統之內,則肯定會帶來致命的后果。從它深受歡迎的情況判斷,"德韋爾"(在中古英語中,它的含義類似

    于"無知覺")飲劑肯定是相當可靠的。那些手抄本對它的用途作了奇特而有趣的描述:"在需要它的時候,讓準備開刀的人背靠大火坐下,并

    動員他喝下(德韋爾飲劑),直到入睡,然后你可以放心地給他開刀,等治療完畢并想讓他醒來時,拿些醋和鹽擦洗他的太陽穴和顴骨,他就

    會立刻蘇醒過來。"

        古代中國麻醉劑

        中國古人很久以前就有關于手術麻醉的傳說和記載,例如"神農嘗百草,一日而遇七十毒",就反映了中國古代人民很久以來就千方百計

    尋找治病止疼的良藥。公元2世紀,我國偉大的醫學家華佗發明了"麻沸散",1700多年前,華佗就已經使用全身麻醉進行腹腔手術。而歐

    美使用全身麻醉術是十九世紀初的事,比我國推遲了一千六百多年。

        華佗是我國醫學史上第一個施行剖腹手術的外科醫生。有一次,華佗看見一個面色焦黃、呼吸緊促、病勢很重的推車人,一問,才知他

    肚內絞痛。華佗斷定這人得的是腸癰(即闌尾炎)。于是華佗讓病人喝了麻沸散,很快就麻醉過去。他用刀子切開腹部,割去腸子潰爛部分,

    洗滌內部,然后縫和起來,又涂上消炎生肌的藥膏。過了幾天,病人的傷口很快就愈合了。這一手術的成功,不僅說明了麻沸散的效力,

    而且也說明了華佗在人體解剖上有豐富的知識。

        公元652年,孫思邈著《備急千金藥方》,1596年李時珍在《本草綱目》中,介紹了曼陀羅花的麻醉作用。1743年趙學敏所著《串雅內

    編》介紹了由草烏、川烏、天南星、蟾酥、番木鱉等組成的開刀藥方。在復蘇急救方面,公元前4-5世紀,就有扁鵲切脈以診斷人之生死,

    用針和草藥進行急救復蘇的記載。


    本文轉載自 百拇醫藥網



    毒樹、兇器、天然抗癌藥典范——紫杉醇的前世今生

    來源 | DrWhy

    作者 | WXY707


           1943年12月2日晚,意大利東南部的巴里港燈火通明,工人們被要求全力加速卸載貨船上的軍用物資,因為盟軍打算盡快備齊物資以

    便挺進意大利北部并攻占羅馬。然而,令盟軍沒有想到的是,德軍在當晚發動了空襲!

          松懈的防衛加上港口的照明,讓德軍輕輕松松炸毀了停泊在港口的多艘船只。更糟糕的是,被擊毀的一艘名為“約翰·哈維”的美國商

    船上,秘密裝載了2000枚芥子氣炸彈!

          原本美軍為的是應對德軍可能的毒氣戰,結果這次空襲卻造成了有史以來最嚴重的毒氣泄漏事件,讓許許多多的軍人和平民無辜傷亡。

    不久之后,負責調查此事的美軍化學戰顧問亞歷山大發現,芥子氣破壞了人體的大部分白細胞。

          這給耶魯大學的古德曼(Louis Goodman)和吉爾曼(Alfred Gilman)兩位藥理學家帶來了重大的啟示,他們據此開發出來了第一個

    腫瘤化療藥物——氮芥[1]。

          二戰之后,美國加快了抗癌藥物的篩選工作。1955年,美國國家癌癥研究中心(NCI)成立了癌癥化療國家服務中心(CCNSC),專

    門負責全國性的抗癌藥物篩查工作[2]。

          一開始,這個機構主要是評估化學結構已知的化合物。到了1960年,他們開始從動植物的天然提取物中篩選抗癌藥物。為此,NCI還專

    門跟美國農業部達成了合作協議,由農業部負責向NCI提供植物樣本用于抗癌藥物的篩選。

          此后的20年間,研究人員總共收集并測試了3萬多個樣本,就是在這樣的規模浩大的抗癌藥物篩選工程中,一個迄今為止最優秀的天然

    抗癌藥物誕生了!

          它就是紫杉醇!

          一棵不起眼的太平洋紫杉

          1962年8月份的某一天,美國農業部植物學家亞瑟·巴克雷(Arthur Barclay),帶著他的3個研究生,頂著大太陽,來到華盛頓州的吉

    福德·平肖國家森林收集植物樣本。無意間,巴克雷在一小片針葉樹中發現了一棵7米多高的太平洋紫杉。

          看著這棵不起眼的紫杉,巴克雷沒多想就把它命名為B-1645,因為這是他采集到的第1645個植物樣本。接著,巴克雷讓他的研究生收

    集了這棵紫杉的樹枝、樹皮和果實樣本[3]。然后,師徒四人樂呵呵回到農業部交差去了。

          按照農業部的要求,他們把采集來的樣本寄給了NCI。之后,他們并沒有把這件事放在心上,該干嘛干嘛去了。只是,他們不知道,這

    棵不起眼的太平洋紫杉就要改變歷史了!

          太平洋紫杉,又叫短葉紅豆杉,是紅豆杉科紅豆杉屬的植物。紅豆杉距今已經有250萬年的歷史了,因此又被稱作是植物王國的“活化

    石”。

          其實,人類在很早之前就開始利用紅豆杉了。不過,它不是被用作救人的藥物,而是被用作殺人的武器!曾經在中世紀歐洲征戰中大出

    風頭的英國長弓,就是用紫杉木制成的!

          而這一次,紫杉卻注定要一改從前殺人如麻的猙獰面目,轉而成為救人水火的抗癌良藥!

          NCI在接到太平洋紫杉樣本之后,就開展了相關的研究工作,初步的研究結果顯示,樹皮中的粗提取物對人口腔表皮樣癌(KB)細胞有

    細胞毒性作用[4],這似乎意味著紫杉樹皮中含有某種抗癌物質。

          于是,NCI要求農業部再多提供一些太平洋紫杉樹皮。這個光榮的任務自然落到了巴克雷頭上。1964年9月,巴克雷回到吉福德·平肖國

    家森林,索性一下子收集了二十多斤樹皮[3],寄給了NCI。

          這些寶貴的原材料輾轉又到了北卡三角研究院,在這里,它與兩個著名的化學家相遇了,他們就是沃爾(Monroe Wall)和瓦尼(Mansukh Wani)。

          紫杉醇的誕生

          沃爾和瓦尼在收到這些樹皮后,就展開了分離提純工作。他們小心翼翼地把這些樹皮研磨、一步步地進行提純,并用一種白血病小鼠模

    型驗證各個步驟中提純物質的抗癌活性。

          1966年9月,沃爾和瓦尼經過反復地嘗試后,終于提純得到了一種編號為K172的物質,它具有很好的抗癌活性。因為當時還沒有搞清

    楚這種物質的具體結構,但他們知道這種物質肯定含有羥基(醇類所含有的基團);又因為它是從太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中獲得

    的,所以,沃爾把這種物質命名為紫杉醇(taxol)[4]。

          不過,沃爾和瓦尼從12公斤紫杉樹皮中只提純得到了0.5克的紫杉醇,收率非常低,只有0.004%[4]。這就給紫杉醇后來的曲折研發歷

    程埋下了伏筆。

          1967年,在美國化學會的年會上,瓦尼做了報告,跟大家展示了紫杉醇的細胞毒性和抗腫瘤活性研究結果。

          但是,由于紫杉醇的結構還沒有搞清楚,并且它的提純產率非常低,又因為NCI在那個年代篩選了一大批抗癌藥物,這其中就包括沃爾

    和瓦尼發現的喜樹堿,而且NCI在那時已經在準備開展喜樹堿的臨床試驗了。

          所以,沃爾打算暫時把紫杉醇放一放。不過,瓦尼不同意,他堅持在“低優先級”的狀態下,繼續開展紫杉醇研究[4]。

          瓦尼的堅持給紫杉醇帶來了活路,終于在1969年,紫杉醇通過了NCI嚴格的抗癌藥物篩選程序,成為了官方認可的潛在抗癌藥物。

          1971年,沃爾和瓦尼等人在材料與化學領域的頂級期刊《美國化學會雜志》上發表了一項重磅研究,他們采用X射線衍射和核磁共振分

    析,確定了紫杉醇的結構[5]。

          原來紫杉醇是由47個碳原子組成的環狀化合物,總共有11個立體中心,還有很多個功能團??傊?,結構極其復雜,簡直就是大自然調

    制出的“小怪物”!

          在這篇論文中,沃爾和瓦尼還指出,這種復雜的天然化合物,在初步的試驗中顯示出抗白血病和抗腫瘤的效果。

          然而,這篇文章的發表,并沒有讓紫杉醇迅速進入臨床試驗。相反,它卻引起了環保主義者的注意。

          抗癌與環保之爭

          在沃爾和瓦尼公布紫杉醇的分子結構之后,NCI的管理層似乎對紫杉醇有點感興趣了。不過,紫杉醇的供應卻是他們首先考慮的問題,

    因為要開展紫杉醇的動物試驗、毒理實驗和以后的臨床試驗,都需要大量的紫杉醇[4]。

          所以,沃爾和瓦尼接下來的主要工作就是從紫杉樹皮中提取紫杉醇,而美國農業部也不得不向他們提供大量的紫杉樹皮,這就意味著

    有許許多多紫杉樹要被砍掉。

          原本太平洋紫杉是不起眼的植物,而美國農業部卻突然間大量砍伐紫杉,這讓環保人士心里有些犯嘀咕:他們這是為什么?

          與此同時,紫杉醇的抗癌機制研究也在不溫不火地進行著。1978年,NCI的兩名研究人員發現,紫杉醇能夠讓細胞停滯在G2-M期,抑

    制細胞的有絲分裂[6]。這似乎意味著,紫杉醇跟秋水仙堿、長春花堿、美登木素等一樣,都是一類具有微管蛋白抑制作用的藥物。

          然而,直到1979年,分子藥理學家蘇珊·霍爾維茨(Susan Horwitz)的研究[7],才真正揭開了紫杉醇抗癌的“秘密花園”!

          霍爾維茨發現,紫杉醇可以穩定和增強微管蛋白的聚合,而這剛好跟上面提到的藥物作用相反,因為它們都是抑制微管蛋白的聚合。

          紫杉醇促進微管蛋白聚合、防止微管的解聚,這就會讓細胞在分裂過程中被卡住了,所以細胞就會發生凋亡,紫杉醇的抗癌作用也就得

    到發揮了。

          在霍爾維茨宣布了紫杉醇抗癌機理之后,NCI終于下定決心把紫杉醇列為重點開發對象了。

          1984年,紫杉醇的I期臨床試驗開展。次年,II期臨床也開始啟動了。1988年,NCI首次公布II期臨床結果[8],發現紫杉醇對黑色素瘤

    的療效非常顯著,更重要的是,它對復發性卵巢癌的有效率達到了30%!

          這在當時簡直是爆炸性新聞,因為那個時候,對于復發的卵巢癌還沒有什么有效藥物,紫杉醇一躍成為明星藥物,太平洋紫杉也一下子

    從遭人嫌棄的有毒樹木變成了惹人關注的抗癌藥材。

          而環保主義者們,這個時候就更加關注NCI的動態了。按照NCI的一名官員推算,要想用紫杉醇治療全美國的黑色素瘤和卵巢癌患者,

    那么每年需要砍伐36萬棵紫杉樹才行[3]。

          這番言論讓環保主義者們更加坐不住了。他們開始抗議,認為太平洋紫杉生長緩慢,天然更新的能力很差,如果大量砍伐,紫杉是要滅

    絕的。而且,他們還認為,長有紫杉的森林是一種瀕臨滅絕的貓頭鷹棲息地,如果肆無忌憚地砍伐紫杉樹,失去的將不止是一個物種!

          所以,環保主義者要保護樹木,而腫瘤專家和患者需要藥物,救樹還是救人就成為了當時社會各界熱議的話題,經過媒體的報道,紫杉

    醇和太平洋紫杉一度成為了政治事務。

          這種焦灼的狀態,隨著紫杉醇的合成才最終得以解決。

          紫杉醇的合成

          在20世紀七八十年代,紫杉醇結構上的復雜性吸引了全世界化學家的目光。一時間,從頭合成出紫杉醇成了許多化學家們證明自己實

    力的一種選擇。

          90年代初期,已經有很多研究小組[9, 10]采用不同的路徑合成了紫杉醇,但這些方法動輒要幾十步、過程復雜且反應條件苛刻,而且

    合成所需的試劑非常昂貴,合成的總體收率也非常低。所以,紫杉醇的全合成雖然能代表合成技術的成就,但并不適合于工業化生產。

          真正讓紫杉醇化學合成進入工業化生產的方法是半合成途徑。

          1981年,法國科學家Pierre Potier,從英國紫杉的葉子中分離得到了一種叫做10-DAB的物質,它跟紫杉醇的結構非常相似,只是缺少

    一些側鏈基團。而且,10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高,葉子還可以再生,不會對紫杉樹造成大的影響[11]。

          那么,能不能用10-DAB作為底物合成紫杉醇呢?

          帶著這樣的疑問,Potier帶著他的團隊經過多年的努力,終于在1988年的《美國化學會雜志》上公布了采用10-DAB合成紫杉醇的方法

    [12],這種方法的總產率超過了50%!

          論文的發表立即引起了不少化學家的注意。于是,也有不少化學家改進、優化了半合成的方法,這給紫杉醇的工業化生產提供了可行的

    方法。

          1991年,百時美施貴寶(BMS)與NCI達成合作協議,由BMS負責紫杉醇的商業化生產,BMS采用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半

    合成方法[4]。這種方法也讓環保主義者們不再擔心太平洋紫杉的問題了。

          終于,在1992年12月29日,FDA批準紫杉醇注射液,商品名為泰素(Taxol),用于治療晚期卵巢癌[3]。之后,紫杉醇又被批準用于

    治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波西肉瘤等癌癥。

          如今,紫杉醇已經是鼎鼎有名的化療藥物。然而,這不是它的終點,由紫杉醇研究衍生來的新藥物還在給人們帶來不斷的驚喜。

    紫杉醇的后繼者

          上面提到的法國科學家Potier,在探索用10-DAB合成紫杉醇的過程中,發現一個名叫RP5676的中間產物,距離紫杉醇還有兩步。

    Potier在對這個中間產物進行活性測試時,發現RP5676比紫杉醇有著更強的微管蛋白結合能力[13]。

          這個中間產物,后來就成為了賽諾菲的抗癌藥,多西他賽(Docetaxel)。多西他賽跟紫杉醇結構上非常相似,有著相同的母核,只是

    有兩個基團跟紫杉醇不一樣[13]。

          1996年,多西他賽獲得美國FDA的上市批準用于治療晚期乳腺癌,后來又被批準用于治療非小細胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等。

          盡管紫杉醇和多西他賽的療效很好,但它們都有一個弱點就是水溶性都很差,所以需要用有機溶劑進行溶解。紫杉醇用的是聚氧乙烯蓖

    麻油,而多西他賽用的是吐溫-80和乙醇。這些溶劑很容易刺激機體釋放組胺,導致過敏。

          所以,在用藥之前,患者通常需要皮質激素及抗組胺藥的預處理,以減輕過敏反應[14]。這無疑增加了患者的負擔。

          于是,一種叫做白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane)的新一代紫杉醇藥物應運而生。

          Abraxane利用人源白蛋白作為載體,可直接給藥,無需用藥前皮質激素和抗組胺藥的預處理[14],可以說給患者帶來了更好的體驗。

          2005年,Abraxane被美國FDA批準用于乳腺癌治療。之后,又被批準用于非小細胞肺癌、胰腺癌的治療。Abraxane也成了抗癌藥市

    場冉冉升起的新星。

          回顧紫杉醇從誕生以來半個多世紀的歷史,我們不得不贊嘆大自然的神奇,可以給人類提供如此有效的抗癌藥!也要感謝那些在藥物研

    發過程中不斷堅持和付出的科學家們!

    參考文獻

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     cancer[J]. International journal of nanomedicine,2009, 4: 99.



    中國免疫接種發展史

          在中國歷史上,天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾等等病毒都曾肆虐一時,奪去了無數人的生命。為了戰勝各種

    病毒,世界各地的科學家們研制了各種疫苗,將人類從病毒的魔爪中拯救出來。

          今天我們就來回顧一下,疫苗在中國經歷了怎樣的發展軌跡?

          世界上通過免疫預防疾病的實踐最早起源于中國。1727年俞茂鯤《痘科金鏡賦集解》記載,明隆慶年間(1567年~1572年)安徽太

    平縣首創種痘法。

          張璐《醫通》(1695年)記載痘衣、痘漿、旱苗等法,并指出其“始自江右,達于燕齊、近者遍行南北”。此法后傳至歐洲各國,導

    致牛痘接種的發明。經過多年的努力,1979年世界衛生組織宣布已在全世界消滅了天花病。

          在清朝,鼠疫在1860-1912年間猖獗,尤其是1910年發生在東北的鼠疫。

          中國的“人痘”法,傳入歐洲后變為“牛痘”法,并于1805年回傳入中國。不過因藥品價格過高,這類醫療措施只能做重點示范,離

    全國普及尚遠。

          1919年3月,北洋政府成立中央防疫處,地址在天壇。中國以前從無防疫的專門機構,疫苗全靠進口,它是我國歷史上第一個國家衛

    生防疫和血清疫苗生產研究專門機構。1928年,中央防疫處隸屬于南京國民政府。

          中央防疫處成立后,宗旨系以防疫為主,研制和生產霍亂菌苗、牛痘苗、巴氏狂犬疫苗、結核菌素、白喉抗毒素、百日咳菌苗、鼠疫

    菌苗、肺炎菌苗等。民國政府在一些省市設置衛生試驗所,從事疫苗生產。民國時生產疫苗的私人廠家不多。

          新中國成立后,在接收原民國中央防疫處和西北防疫處的基礎上,中央政府擴建和新組建了衛生部六大生物制品研究所,分片包干當

    時全國六大行政區(東北區、華北區、西北區、西南區、中南區和華東區)的流行性傳染病的預防和控制,負責疫苗的研究和生產。

          1959年,在昆明成立了中國醫學科學院醫學生物學研究所,主要研究生產脊髓灰質炎疫苗。建國初期還曾有大連生物制品研究所,后

    來被撤銷。

          建國后的六大研究所包括:長春生物制品研究所、北京生物制品研究所、蘭州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武漢生物制品

    研究所和上海生物制品研究所。

          新中國成立后,全國普種牛痘苗。1962年,衛生部發布《種痘辦法》,1963年發布《預防接種工作實施辦法》,在廣大城市對免疫

    對象按免疫程序進行四種疫苗(卡介苗、脊灰糖丸、百白破、麻疹)的適時接種,在農村則主要開展冬春季的突擊接種。

          癆病是結核病的俗稱,由于患者晚期身體重度消瘦,營養不良、貧血導致膚色蒼白,所以結核病又被稱為“白色瘟疫”,曾長期被視

    為絕癥??ń槊缡莾晌环▏毦鷮W家卡默德和介蘭在20世紀初發明的。中國卡介苗的接種始于1933年,由王良醫生從法國引入,他在重

    慶建立起中國第一個卡介苗實驗室,開啟了中國研究培育卡介苗的先河。

          1986年6月20日,經國務院批準,由衛生部、國家教育委員會、全國婦聯、廣播電影電視部、經濟貿易部、國家民委聯合發布通知,

    成立全國兒童計劃免疫工作協調小組和每年4月25日開展全國兒童預防接種日活動,其近期目標是實現國家“七五”計劃提出的1990年爭

    取“使全國免疫接種率達到85%以上”的目標。

          二十世紀80和90年代,我國政府對小兒麻痹癥的預防非常重視,1993年,國務院辦公廳轉發衛生部關于開展強化免疫活動消滅脊髓

    灰質炎報告,黨和國家領導人親自參與強化免疫活動,給孩子們喂“糖丸”?!疤峭琛比Q為脊髓灰質炎減毒活疫苗。

          國產乙肝疫苗是1975年研制出來的,研制者陶其敏是北大人民醫院肝病研究所首任所長。根據國際慣例,疫苗首先要在大猩猩身上進

    行檢驗??墒撬恢睕]有找到合適的大猩猩,就在自己身上做試驗。

          第一代乙肝疫苗為血源疫苗,由于其生產能力等方面受到限制,逐漸被采用新技術也更安全有效的基因工程重組疫苗所替代。為了加

    速控制乙肝,我國在從國外引進技術的基礎上,于20世紀九十年代生產出了第一批重組乙肝疫苗。

          在疫苗接種不斷普及的同時,我國在疫苗研發領域也取得了喜人的成績。

          1994年2月,浙江醫學科學院由毛江森院士領導的團隊研制成功的國家重大攻關項目——“甲型肝類減毒活疫苗”,已逐步向大批量

    生產發展,為控制甲肝做出了重大貢獻。

          流行性出血熱是一種很兇險的疾病,且具有極強的傳染性,死亡率可高達30-40%,我國是世界上“出血熱”的最主要疫區。浙江省衛

    生防疫站朱智勇教授,置個人兇險于不顧,歷10多年科研創新之功,終于研制出舉世矚目的“出血熱”疫苗,為人類有效地控制這種烈性傳染病

    的流行帶來了希望。

          2009年以來,甲型H1N1流感在全球廣泛流行,為有效應對疫情,我國科學家在全球率先研制成功甲型H1N1流感疫苗,并使我國成

    為第一個應用該疫苗的國家。

          2007年,衛生部下發《擴大國家免疫規劃實施方案》,將免疫規劃疫苗擴展為14種,可預防15種傳染病。在努力鞏固計劃免疫取得

    的成果基礎上,建立了較為完善的預防接種服務體系,預防接種服務能力顯著提高。

          接種疫苗是國際社會公認的預防和控制疾病最經濟、最簡便、最有效的措施。

          今年是我國實施免疫規劃政策40周年,在歷代免疫規劃工作者的共同努力下,我國和我省的免疫規劃事業取得了輝煌的成就。

    來 源 | 浙江健康教育

    格列衛:一個神藥的傳奇——愿病者有其藥

    來源:我是科學家iScientist

      徐崢與寧浩共同監制,徐崢親自主演的一部喜劇電影《我不是藥神》在全國院線上映。這部在點映階段就已經口碑爆棚的電影可以

    說是有笑點更有淚點,甚至有影評人稱之為“年度迄今為止的最佳國產電影,沒有之一”。

    不過,電影終歸是電影,而不是科普。電影要關注的是人物的抉擇與命運,如果你想對電影中的“主角”格列寧有更多的了解,請聽我

    八一八這種來自神油國的神藥背后的故事。

      格列衛讓血癌“慢”下來

    可能有人會以為格列寧是種虛構的藥物,但其實對抗癌藥物稍有了解的人就會知道,片中的格列寧所“扮演”的必然是抗癌神藥——格

    列衛。它的歐洲商品名為Glivec,美國商品名為Gleevec,實際的藥物分子名為伊馬替尼(Imatinib)。

    格列衛的確稱得上是一種“神藥”:病人對這種藥物的響應率幾乎為百分之百;長期服用不會產生耐藥性;可以治療的疾病范圍不斷

    擴大。更重要的是,格列衛居然把生存希望不大的癌癥變成了吃藥就能控制的慢性病。當然了,還有它“神”一樣的高昂售價。

      為什么格列衛會這么神?

    首先,得介紹一下格列衛主要治療的這種癌癥——慢性粒細胞性白血?。╟hronicmyelogenous leukemia,CML)。所謂白血病,即

    是血癌。我們知道,癌細胞是積累了很多基因突變的細胞,能夠無限增殖。具體到CML上,病人血液中出現基因突變的細胞是各種粒細胞。

    粒細胞是白細胞中的主力,比如占比最高的中性粒細胞能夠占到全部白細胞的40%到70%。中性粒細胞是我們免疫系統負責天然免疫的

    主力軍之一。當你的身體出現損傷時,中性粒細胞可以在一二十分鐘之內到達損傷部位,吞噬入侵的病原體等異物。

          血細胞主要都是在骨髓中“生產制造”出來的。在CML病人的骨髓中,造血細胞出現了異常,不受控制地生產出了大量的粒細胞。

    事情僅僅是這樣,問題還不至于太過嚴重。但是當這種癌癥發展到急變期之后,骨髓內的粒細胞急劇增多,擠壓了正常造血細胞的生

    空間。

          要知道,我們血液中的各種血細胞的壽命都是很有限的,比如紅血球的壽命就是不到四個月的時間。因此,這些血細胞都需要時常補

    充再生。那么當CML病人的正常造血細胞減少時,身體必然就會出現各種嚴重的癥狀,包括免疫機能的喪失,最終導致病人的死亡。

          CML雖然帶著一個“慢性”的名頭,但絕不是可以掉以輕心的癌癥。如果癌癥是發生在具體的組織或器官上,手術切除或是有針對

    性的放化療通常就能解決問題。但CML卻是發生在骨髓中以及血液中,根本無法用上述方式治療。

           在本文的主角“神藥”格列衛現世之前,CML唯一有效的治療方法就是風險較高的骨髓移植。這也是很多國產電視劇中常見的橋段,

    其中的困難與危險恐怕大家都耳熟能詳了。如果無法通過骨髓移植來治療,那么CML的生存時間只有3到5年左右。能夠采用的藥物治療

    主要是服用干擾素,但也只能將其中20%到30%病人的生命延長1年而已。

          格列衛出現之后,有不同的研究機構對服用格列衛的CML病人進行了多年的追蹤調查,結果只能用“神奇”來形容。病人用藥之后

    的五年生存率高達90%左右,且死亡者的死亡原因大多與其所患癌癥無關,只有1%左右的病人是死于白血病的惡化??梢哉f,格列衛

    把一種惡性癌癥變成了一種只需服藥就可以控制的慢性病,總算是讓CML中的“慢性”二字名符其實了。

      費城染色體的交換術

          為什么格列衛會有如此強大的藥效呢?這就得從CML根源上的致病原因說起了。

          1950年代末期,位于美國費城的賓西法尼亞大學醫學院的病理學家PeterNowell在研究白血病病人的白細胞時意外發現,細胞核中

    的染色體形態出現了異常。雖然我們總說性染色體分為X形和Y形,但其實我們另外那22對染色體全都長得像是字母X一樣,只不過X的

    兩劃之間打開的角度并不大,更像一個沒寫好的H。而Nowell卻發現,有些病人白細胞中的染色體打開了一個大大的角度。

          為了弄清楚這是怎么回事,Nowell找到了同在費城的??怂埂げ趟拱┌Y中心的一位研究染色體的博士生DavidHungerford幫忙。后者

    進行了大量的觀察和研究之后得出結論,這些白血病人的白細胞中出現異常的染色體是第22號染色體,不但X形分開的角度變得異常大,

    而且染色體本身還變短了。于是,這種異常染色體就用兩位發現者所在的城市進行了命名,稱為“費城染色體”。

          由于費城染色體的發現,白血病成為了人類歷史上第一種找到了遺傳異常證據的癌癥。但是,費城染色體的成因此時仍然未知。又

    經過了不同實驗室幾十年的研究,科學家們才對此有了較為深入的認識。實際上,22號染色體不是唯一出現異常的染色體,還有一個第

    9號染色體也發生了異常,只不過是異常變長了。原來,第9號染色體長臂上的一部分,與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。結

    果才導致前者變長,后者變短。

          糟糕的是,兩條染色體上發生交換的斷點部位恰巧都在某個基因的內部,在第22號染色體上是BCR基因,而在第9號染色體上是

    ABL1基因。于是,交換之后,在嵌合的22號染色體上出現了一個融合基因,也就是由兩個基因連在一起形成的基因,其中保留了BCR

    和ABL1的大部分,因此稱為BCR-Abl基因。

      我們知道,基因都是用來編碼蛋白質的,這個BCR-Abl基因就會生產出來一種不存在于正常人細胞中的嵌合蛋白,稱為BCR-Abl。

    由于第9號與第22號染色體發生易位的具體位置并不是固定的,所以不同白血病人白細胞中所帶有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量

    為210 kDa(千道爾頓)的那種BCR-Abl蛋白就是引發90%的CML的罪魁禍首。

      常開不關的分子開關

           為什么一個BCR-Abl嵌合蛋白就能興風作浪呢?因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關,一個控制著細胞分裂增殖的開關。

          完整的Abl蛋白是一種酪氨酸激酶。所謂激酶,是一種能夠在底物蛋白上添加一個磷酸基團的酶,這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團

    是個很妙的家伙,它有著強烈的負電性,能夠吸引一切帶正電的東西。

          這就好比在你的腳上本來有個磁正極,現在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負極,你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。蛋白質

    發生磷酸化之后,往往也會發生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況,于是就會發生顯著的形狀變化,進而影響到蛋白質的功能。

          實際上,在我們的細胞里有很多由激酶組成的鏈路。激酶甲發生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙發生磷酸化

    之后被激活,就有能力去磷酸化激酶丙了。如此輾轉,細胞里的信號就能被一直傳遞下去了。這樣的信號通路有一個很形象的名字,稱為

    激酶瀑布(kinasecascade),或者也可以較為無趣地譯為激酶級聯反應。

          當然,也有些激酶不是通過其他激酶來激活的,比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區域,結合在自己的酶活中

    心上面,使得整體處于一種失活狀態。Abl需要細胞中的其他蛋白質來打開自己的蓋子,才能被激活。這是細胞“開關”Abl活性的調控

    方式。

          然而CML病人細胞內出現了BCR-Abl這種異常的融合蛋白。它的基因融合時,Abl靠后,恰好把具有抑制功能的頭部蓋子對應的半個

    基因丟在了第9號染色體上,反而替換上了22號染色體上無用的半個BCR基因。于是,BCR-Abl中的Abl成為了一種永遠處于開啟狀態的

    激酶。相應的,帶有BCR-Abl的細胞也就處于一種異常的不停分裂增殖的狀態,成為了癌細胞。

      格列衛的誕生

          搞清楚了CML的致病原因,咱們的主角格列衛終于快要登場了。

          在上個世紀的后半葉,癌癥幾乎就等于是不治之癥。有一小部分幸運的病人可以通過手術和放化療得到基本治愈,但大部分癌癥患者

    就沒這么幸運了。對于后者,醫生所能做的無非兩點:一是為病人減輕痛苦,二是有限地延長病人的生命。不過,當時有一些醫生已經不

    再滿足于此了。

          隨著生物學對于細胞的認識逐漸微觀到了基因和蛋白質的層次,科學家們已經知道了一部分癌癥的確切起因,比如CML,因而可以去

    尋找更有針對性的治療方法了,而不再是用普通的化學藥物去無差別地殺傷所有細胞。

          具有醫學和生物學雙學位的BrianDruker教授就是這樣一位癌癥研究者。1988年的時候,他剛剛來到俄勒岡健康與科學大學建立自己

    的實驗室,一位瑞士制藥公司Ciba-Geigy的科學家Nicholas Lydon博士找到了他,希望與他合作開發一種有針對性的抗癌化學藥物。于

    是Druker告訴Lydon,最佳的選擇就是針對CML這種癌癥進行研究,因為它的分子機制在當時已經基本搞清楚了。更重要的是,導致這

    種癌癥的BCR-Abl蛋白是基因異常融合的結果,所以不會出現在正常細胞中。這樣一來,針對BCR-Abl開發的藥物就不會對正常細胞起

    作用。

          就這樣,Druker和Lydon展開了以CML病人細胞中的BCR-Abl蛋白為靶標的合作。很快,Lydon搞到了一個以炎癥為治療目標而構建

    的小分子庫。他們用這個庫中的小分子一一進行測試篩選,最終找到了一個編號為STI571的化合物,能夠有效殺滅CML病人異常的粒細胞。

          此時找到的化合物還不等于藥物,而是通常被稱為先導化合物。因為這個化合物雖然對目標細胞有殺滅作用,但是難免在進入人體之

    后發生各種各樣的情況,比如被人體迅速代謝掉,或是被人體的解毒機制處理成沒有藥物活性的小分子,或是對人體產生劇烈的毒性。所

    以,先導化合物還需要進行進一步的改造,并經過動物實驗和臨床實驗的驗證。遺憾的是,很多化合物無法通過這些實驗,最終也就不

    能成為藥物。STI571很幸運,經過簡單改造之后就進入了動物實驗階段。

          在當時的1990年代,人們對于癌癥藥物的研究是比較絕望的。美國有一位癌癥研究專家就曾經開玩笑說:“人類對于癌癥的研究史就

    是一部小鼠癌癥的治愈史?!毖韵轮馐钦f,很多藥物在動物實驗時的效果都很好,能夠有效治愈動物身上的癌癥,但是對人類癌癥卻完

    全無效。

          格列衛的情況卻恰恰相反。它在很多種類的動物身上都表現出了一些不良的副作用,特別是對于狗來說,嚴重的肝臟反應幾乎殺死了

    參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候,在猴子身上的試驗卻取得了成功,才得以讓格列衛的故事延續。

          然而,好事多磨。就在格列衛即將進入人體臨床實驗之際,公司層面發生了巨大的變動。Lydon所在的Ciba-Geigy公司與另一家制藥

    公司合并,組成了如今國際制藥界的巨頭,瑞士諾華公司(Novartis,電影中的“諾瓦公司”)。Lydon也在這場動蕩中離開了公司,而

    合并后的新公司似乎對這個還沒有上臨床的項目不太感興趣。

          好在,Druker是一個非常有毅力的人,鍥而不舍地說服了諾華的CEO,得以讓格列衛進入臨床階段。Druker也的確得到了幸運女神

    的垂青,他們的藥物在一期臨床試驗中表現出了極好的藥效,所有參與試驗的CML病人對于格列衛百分之百產生了響應。如此高的響應

    率是此前的抗癌藥物研發中未曾有過的奇景。

          很快,這種尚在試驗之中的“神藥”格列衛的名聲在CML病人間流傳開來。要求加入這項臨床試驗的請求如同雪片般堆積到了諾華

    CEO的面前。于是格列衛的第二期、第三期臨床試驗得以順利展開。

          最終,2001年5月,美國食品藥品管理局(FDA)批準格列衛作為一種治療CML的藥物上市銷售。此時距離Druker與Lydon首次會

    面過去了13年,距離諾華向FDA提交藥品上市申請過去了兩年半。

      理性的勝利

          格列衛的上市銷售在社會上引發了巨大的反響。就在它獲批的同一月,便登上了美國《時代周刊》的封面,稱其為革命性的藥物,并

    被喻為抗癌戰爭中的新武器。

          要知道,格列衛所專門治療的CML并不是一種高發性的癌癥。根據非官方機構2014年的統計,在我國大陸地區,CML的發病率在成年

    人中不及十萬分之一。西方國家的發病率略高一些,但也不超過十萬分之二。

          即便格列衛幾乎把這種癌癥的死亡率降到了零,但也遠遠談不上攻克癌癥。那么為什么人們會對它如此重視呢?

          首先,作為一種主要治療CML的抗癌藥物,格列衛實在不負“神藥”之名。前文已經說過,格列衛能夠使CML病人的五年生存率從

    30%左右,提高到接近正常人群水平的90%,把癌癥變成慢性病。

          其次,格列衛不像其他化療藥物那樣會產生耐藥性。也就是說,癌細胞無論如何突變,也無法躲避格列衛的殺傷作用。

          另外,CML病人對格列衛的響應率很高,接近百分之百。要知道,相當多的抗癌藥物只能對相應癌癥病人中的一部分有效,對同樣患

    此病的其他病人則完全沒有效果。更為神奇的是,這種靶向BCR-Abl的藥物也顯現出了“脫靶”的情況,對除CML之外的多種癌癥都表現

    出了良好的療效。

          目前,格列衛已經被FDA批準用于十種不同癌癥的治療。甚至還有研究者報道,格列衛對于糖尿病也會產生一定的療效。

          從生命科學研究的角度來講,格列衛是人類歷史上第一種理性設計的藥物。在格列衛之前,藥物研發套用一句咱們的俗話就是“打哪

    兒指哪兒”。比如上世紀六七十年代的抗生素大發現時期,基本上就是去那些偏門的地方尋找偏門的微生物,以期能夠在它們的細胞中找

    到一種全新的抗生素。這個過程的本質是“非理性的”。甚至還有很多藥物最終上市治療的疾病根本不是藥物公司最初研發它時希望去治

    療的疾病,比如藍色的小藥丸“偉哥”就是一個典型的例子。

          而格列衛則不同,堪稱“指哪兒打哪兒”的典范。它的研發從一開始就指向了CML,并且從疾病的基因變異到突變蛋白質再到抑制小

    分子,一步一步都有理性的依據,因此稱為理性設計的藥物。Druker和Lydon也因為他們在理性藥物設計方面開創性的工作而在2009年

    獲得了被譽為“生物學和醫學諾獎風向標”的美國“拉斯克獎”。

          實際上,今天的藥物研發甚至可以做得更好。

          就在格列衛上市銷售之后的第二年,才由研究蛋白質三維空間結構的結構生物學家報道了格列衛與它所抑制的BCR-Abl蛋白緊密結合

    在一起的復合物結構,切切實實“看”到了格列衛上的每個原子是如何與BCR-Abl結合的,是如何發揮功能的。至此,格列衛的科學故事

    才算是徹底完整了。

          然而,如果我們把思路倒過來:要是我們能夠先得到BCR-Abl的結構,是否可以根據它的活性中心的形狀和帶電情況來設計一種藥物

    小分子,填進去,堵死它,來抑制它的功能呢?如果能做到的話,就把格列衛研發過程中最后一個“瞎貓碰死耗子”的環節——也就是對

    小分子庫的篩選——也變成“理性設計”了。這種方法就叫做“基于結構的藥物設計與改造”。

          新世紀以來,的確有很多研究機構和藥物公司都在用這條思路來設計研發藥物分子。只可惜,成功的案例鳳毛麟角。應該說,人類對

    于微觀世界里蛋白質分子與其他小分子相結合時所發生的事情,仍舊了解得十分有限,這就給相應的藥物設計帶來了很大的阻礙。但是

    毫無疑問,基于結構的藥物設計是未來藥物研發的一個重要方向。


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    歷史:發現胰島素,胰島素的發現發展歷史


           在亞洲,四十歲以上的人群,十人中就有一人患有糖尿病。著名醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》公布的最新的調查結果顯示,糖尿病 

    在中國的發病率達到9.7%?,F今,在全世界有超過3億糖尿病患者。

      胰島素成功地用于人體試驗

      實驗初步成功了,但仍然有一大堆困難擺在面前:首先是胰島素不夠用。用先前的方法提取胰島素,程序復雜耗時。其次,提取液必

    須近一步提純,才能應用于臨床病人。此時的麥克勞德改變了態度,他不僅本人直接參與實驗,還動員了他的助手生化學家科立普加入。

      不久,科立普發現酸化酒精能夠抑制胰蛋白酶的活性,可以從動物的胰腺中直接獲取提取物,并保存下來。用這種方法可以獲取純度

    更高的胰島素。

      1922年1月,胰島素第一次成功地用于人體試驗。它被注射到一個14歲的糖尿病患者的體內。這個14歲的男孩叫蘭納德·湯姆森。當時

    他正在接受饑餓療法,體重已經剩下不到30公斤,估計幾個星期后就會死去。

      1922年1月11日,多倫多大學的醫生給蘭納德注入了班廷團隊提取的胰島素。半個小時后,男孩的血糖值就下降了25%。12天以后,

    醫生開始給他連續注射,蘭納德的血糖指標下降了75%,尿糖近乎完全消失,精神、體力明顯恢復。之后,醫生們又在幾個成年糖尿病人

    身上進行了臨床實驗,也獲得了驚人的效果。胰島素對糖尿病的療效,已經確鑿無疑了。

      胰島素的提取,給成千上萬單純性缺乏胰島素的病人帶來了福音。只要按時按量注射胰島素,盡管不能治愈糖尿病,但可以大大緩解

    糖尿病的癥狀,不僅能延長患者生命,而且能極大地改善生活質量。

      大量制造胰島素

      當時獲得胰島素的方法就是從屠宰場拿到冷凍的牛和豬的胰臟,再從磨成粉的胰臟中提純胰島素。班廷的團隊只能滿足很少一部分病

    人的需求?,F在,如何大量制造胰島素是擺在班廷面前的一個難題。

      當班廷發現胰島素的消息轟動世界的時候,一對丹麥夫婦正在美國度假??肆_格因是哥本哈根大學的一位教授,曾獲得諾貝爾生理學

    或醫學獎。他的妻子瑪麗是一名醫生,也是一名糖尿病患者。憑著職業的敏感,他們意識到這個將會改變成千上萬糖尿病患者命運的發現

    也將改變他們的生活。

      此前,美國的禮來公司已經獲準大規模工業化生產胰島素。但歐洲市場和全球市場的需求遠非一個公司可以滿足。經過談判,最終,

    他們獲得了在丹麥生產胰島素的許可權?;氐降満?,克羅格因夫婦創辦了一家公司,專門從事胰島素的大規模工業生產,這就是現今全

    球最大的胰島素制造商諾和諾德公司的前身。1923年諾和諾德制造的胰島素開始在市場上大量銷售,全世界數百萬的患者獲得了生存的機

    會,這其中也有克羅格因的妻子瑪麗。

      糖尿病是一種古老的疾病

      公元前1550年,古埃及人書寫在紙莎草上的文獻上面,記載著一種多飲多尿的疾病。這是考古學上可追溯的最早關于糖尿病的文字記

    錄。大約3000多年的時間里,世界各地的人們都在試圖用他們各自的語言描述糖尿病。

      古代中醫把糖尿病稱為“消渴病”,因為病人有多食多飲多尿和體重消減的癥狀,仿佛是饑渴所致。公元前400年,中國的《黃帝內

    經》中就有“消渴”病的記載。

      糖尿病人的尿液里可以檢測出葡萄糖,這意味著病人血液中的葡萄糖沒有被有效地分解,以提供身體所需要的養分和能量。由于血液

    中的葡萄糖不能有效地分解,一方面肌體無法得到充足的養料和能量,體重下降,病人身體日益虛弱。另一方面體內的臟器和組織受到高

    血糖的腐蝕和侵害,逐漸喪失功能。糖代謝的紊亂又進一步引起蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。因為免疫功能減弱,

    糖尿病人容易患感冒、肺炎、肺結核等各種感染疾病,而且不易治愈。一旦患上“糖尿病”,可能發生的并發癥遍及全身。在這些并發癥

    中,出現率最高的是視網膜病變、腎病和神經障礙,這就是“糖尿病”的“三大特征并發癥”。

      治療沒有突破性進展

      糖尿病人血液中的葡萄糖為什么不能正常代謝,繼而引發遍及全身的并發癥呢?1889年德國科學家明可夫斯基與梅林進行動物實驗,

    他們切除了狗的胰腺,以觀察胰腺是否是生存所必需的,卻意外地發現這些狗出現了糖尿病。由此推論,糖尿病的病因與胰腺有關。

      隨著科學的進步,科學家們不斷推進對糖尿病的研究,而每一個小小的進步都為后來者的研究奠定了基礎。盡管如此,直到20世紀初,

    糖尿病的治療還是沒有突破性的進展。在1914年關于糖尿病的文獻上有這樣的描述:“醫院里滿是糖尿病人,許多是兒童,他們會慢慢死

    去。當時的療法就是將他們送進醫院,注射一些生理鹽水?!敝钡?921年,醫生們還在用饑餓療法來延長糖尿病人的生命。

      一旦患上糖尿病,這個病人的生存期也就是一兩年。病人的血糖很高,嚴重的口渴,然后就是酮癥酸中毒、昏迷,嚴重的營養不良,

    消瘦,很快病人就會出現脫水,直至死亡。

      實驗初步成功了

      真正揭開血糖代謝之謎,尋找到有效治療糖尿病方法的是加拿大的外科醫生弗雷德里克·班廷。班廷克服了技術難關,首次成功地提取

    了胰島素,被稱為“胰島素之父”。他和另一名科學家麥克勞德在1923年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

      1920年10月,加拿大安大略省的醫學院里,外科醫生班廷正在準備給學生講授一堂關于糖代謝的課。他知道這是一個與胰腺有關的問

    題,他翻了好幾本教科書,對胰腺這個器官的生理講得太少了。有許多問題,如果學生問起來,他無法回答。胰腺為什么跟糖尿病的發生

    有關?在教科書上找不到答案。

      班廷開始在各種醫學刊物中尋求答案,他很快欣喜地發現了一篇相關的論文。這篇論文讓班廷確信胰臟中一定含有能控制血糖的物質,

    而這種物質極有可能會存在于胰島之中。他立即產生了一個想法:從幾只實驗用狗的胰臟里分離出細胞,產生胰島素進行純化,然后用這

    些純化的胰島素來調節病人的血糖。

    為了實現這個大膽的構想,班廷來到了加拿大多倫多大學,找到著名的生理學家麥克勞德,希望得到他的指導和幫助。麥克勞德答應替班

    廷找兩個大四的學生來幫忙。這兩個學生一個叫貝斯特,另一個叫瑙波爾,因為經費等問題,兩個學生只能輪流工作。

      1921年5月,班廷和貝斯特在多倫多大學的麥克勞德實驗室開始了實驗。兩個月過去了,進展甚微。實施手術的19只狗中,因感染死

    了14只。這樣的感染在抗生素發現之前,幾乎無法避免。班廷沒有薪水,一切實驗費用都需要自己支付。實驗室條件很差,悶熱潮濕。班

    廷晝夜工作,廢寢忘食,在物質和精神的雙重壓力下,幾乎喘不過氣來。

      到了8月,實驗終于初見成效。他們在10只糖尿病狗身上,共注射了75次提取液,收到了降低血糖和尿糖的效果。其中有兩只狗,一

    只活了20天,另一只活到了70天。在維持注射時,糖尿病狗能像正常狗一樣生活;當停止注射時,糖尿病癥狀就很快出現。如此反復試驗

    多次,提取液的治療效果顯而易見了,這使班廷和貝斯特興奮不已。

      馬克創造了一個奇跡

      胰島素的發現使人們得以對糖尿病病理進一步地深入研究。胰島素是人體內惟一的降血糖激素。正常人體的胰腺可以分泌足夠的胰島

    素。但有些人的胰腺有先天的缺陷,它完全不能分泌或者不能分泌足夠的胰島素使身體完成糖的代謝。這類型的糖尿病被稱為1型糖尿病,

    雖然可以發病于任何年齡,但患病者多是青少年甚至是嬰、幼兒。

      丹麥的馬克在2歲時發現患有1型糖尿病。他的患病來自于家族的基因缺陷,他的幾個哥哥姐姐都沒能幸免。馬克今年70歲了,68年

    來,糖尿病一直伴隨著他,這讓人覺得不可思議。馬克是幸運的,當時全球研究糖尿病和制造胰島素最著名的三大機構有兩個在丹麥。當

    他被確診為糖尿病時,胰島素已經可以在丹麥的藥房里買到了。馬克的父母教會他為自己注射胰島素。馬克認為自己2歲的時候發現了糖尿

    病,并不是壞事。他從小養成了注射胰島素的習慣,這成為了他生活的一部分。

      現在,馬克身體相當健康,除了每天不間斷地監測血糖和注射胰島素,他還保持運動。先天的糖尿病似乎并沒有太多地影響他的生活。

    對一個1型糖尿病人來說,馬克創造了一個奇跡。因為他注射胰島素的時間已經長達68年了,而且這一時間還在不斷延續。

      為改進胰島素而努力

      自從班廷從狗的胰腺中成功地提取出胰島素并用于治療糖尿病,全球范圍內,很多的醫療研究機構都在為改進胰島素而努力。

      1978年,美國的科學家們找到了利用基因重組生產出了和人胰島素的序列完全相同的胰島素產品,簡稱人胰島素。幾年后,歐洲的科

    學家也制造出同樣的產品,因為與人的胰島素相同,減少了患者的不良反應,人們再也不用依靠動物胰臟,而是能生產出純凈的人胰島素

    了。

      DNA技術帶來了一系列新的突破。長效、速效的劑型相繼出現了。家用血糖測量儀也有了改進,針頭變得更細。還有新型的一次性針

    筒,胰島素筆、胰島素泵等。

      胰島素泵形狀、大小如同BP機。它模擬人體健康胰腺分泌胰島素的生理模式,通過一條與人體相連的軟管向體內持續輸注胰島素,俗

    稱“人工胰腺”。這種裝置能夠按照人體需要的劑量將胰島素持續地推注到患者的皮下,保持全天血糖穩定,以達到控制糖尿病的目的。



    本文轉載自:糖尿病網   作者:tnbz.com

    阿司匹林是如何被發現的

          阿司匹林在醫學上作用如此之大 那么它又是怎么被發現和運用的呢?

          四千年前 ,古蘇美爾人有了一項驚奇的發現。如果他們刮下某種特定樹木的樹皮,并吃下樹皮,他們的痛就會消失。他們并不知道他

    們所發現的這件事,注定要影響醫學的未來方向。

          蘇美爾人發現的是現在被稱為阿司匹林的這種藥物的前身,人們發現柳樹及野生植物中普遍存在阿司匹林的有效成分。這種成分也因

    此注入到了各文化的醫療傳統中,如蘇美爾,古埃及,古希臘以及其他的文化等。

          大約在公元前四百年, 希波克拉底 ,現代醫學之父。第一個建議說咀嚼柳樹皮能止痛,并用柳樹葉制成的茶來緩解分娩之痛。但我

    們花了兩千多年才完全研究出其潛力,十八世紀中葉,一個名叫愛德華·斯通的英國人花了五年時間做實驗,證明柳樹皮壓碎而成的粉末吃

    下去可以治發燒。

          又過了大概70年 ,一個叫約翰·畢希納的德國藥劑師,最終確認并提煉出使這一切成為可能的物質。一種叫水楊苷的化合物,之后, 

    醫生們開始習慣性地運用柳樹皮和其他富含水楊苷的植物。 如草菊來緩解疼痛,發燒 ,炎癥。但是 ,對這一特定的化合物的確定意外地

    開啟了操縱其構造的可能性。

          1853年, 一位法國化學家成功用化學方式人工合成這一化合物。發明了一種叫乙酰水楊酸的物質,之后在1897年 ,拜耳制藥公司發

    現了一種新方法。把乙酰水楊酸當作一種止疼用的化合物來銷售 ,稱其為阿司匹林。

          這被廣泛認為是首批合成西藥之一,起初, 阿司匹林僅僅是拜耳公司的品牌名稱。Aspirin(阿司匹林)的首字母A代表乙?;?,spir

    指代草菊,草菊的植物學名稱是榆繡線菊。

          不久之后 ,阿司匹林變成乙酰水楊酸的同義詞。當其影響力提升 ,人們發現阿司匹林不僅能緩解疼痛,還能治療許多跟炎癥相關的

    毛病。如類風濕性關節炎,心包炎 ,它會感染包裹在心臟周圍充滿液體的膜以及川崎病。這種病會讓血管發炎。

          然而 ,盡管阿司匹林有藥用價值,在當時科學家仍不知道它是怎么起作用的。20世紀60年代和70年代, 瑞典和英國科學家終于有所

    發現。他們證明 ,阿司匹林阻止了某些被稱為前列腺素的化學物質的生產。這種物質抑制了痛覺和炎癥的傳遞。1982年 ,這一發現讓研

    究者們獲得了諾貝爾醫學獎。

          隨著時間的流逝 ,研究也發現了阿司匹林的風險。過度服用會導致腸內和腦內出血,也會引起瑞氏綜合征。這是一種罕見且易致命的

    疾病,會通過傳染作用于小孩的大腦和肝臟。

          20世紀末期,新的止痛藥使阿司匹林的成功黯然失色。因新藥有更小的副作用,例如醋氨酚和布洛芬。但在80年代 ,對阿司匹林好

    處的更多發現激活了人們對它的興趣。事實上, 1982年諾貝爾獎獲得者也證明了阿司匹林能降低血栓素的生產速率。這種化學物質會導

    致血小板的凝結,之后會導致血塊的形成。一項有重大意義的臨床試驗表明對于服用阿司匹林的人來說,他們心臟病發作的幾率降低了

    44%。

          如今 ,醫生給心臟病或中風患者開出阿司匹林藥物。因為它會降低血塊在動脈里形成的可能性,而這些血塊會供給心臟和大腦。更有

    趣的是,有一種新興的研究稱阿司匹林會降低患癌和因癌致死的風險,特別是腸癌。

          這也許是由于阿司匹林有抗血小板的作用,通過降低血小板的活性, 阿司匹林也許會降低某種幫助癌細胞擴散的蛋白含量。這些研究

    將僅僅是一種止痛藥的阿司匹林,轉變成了一種潛在的救生治療手段。

          今天 ,我們每年大約要消耗1000億阿司匹林藥片,并且研究者們繼續研究其新的作用?,F今 ,多用途的阿司匹林已改變了現代醫

    學??紤]到其卑微的出身 ,僅僅是刮柳樹皮而已,這實在令人震驚。


    本文轉載自 TED教育 ? TEDEd


    “超級傳播者“——傷寒瑪麗

           什么是“超級傳播者”呢?

           世界衛生組織提出,把病毒傳染給十人以上的病人被稱為“超級傳播者”。例如2003年“非典”時期感染一百多人的廣州周姓

    患者;造成北京大學人民醫院和東直門醫院大面積感染的的北京李姓患者等。 

           而在人類歷史中,也的確出現過令人聞風喪膽“超級傳播者”,更可怕的是,此人同時還是一個“隱性傳播者”。 

           1906年的夏天,銀行家亨利·沃倫在紐約度假時,一家11人中突然有6人染上了傷寒,這在他們居住的牡蠣灣富人區是非常罕見

    的。畢竟傷寒是流傳于歐洲貧民窟的噩夢,與他們這里相距遙遠。 

           傷寒桿菌的傳播途徑是糞口傳播(新型冠狀病毒也有存在糞口傳播風險),病菌可通過糞便等排泄物污染水或食物傳播,也可

    通過日常生活接觸,蒼蠅或蟑螂等媒介傳播。 

           十九世紀末的紐約是窮人的地獄,每天有大量的糞便、垃圾堆積在街道,而底層民眾便是污染的受害者。威廉·麥克尼爾在《瘟

    疫與人》中提到,“僅就那些死于傷寒的窮人來說,如果傳染疫病的虱子還沒有把他們送往地獄,別的疾病也會很快把他們帶走?!?nbsp;

           銀行家無法理解養尊處優的家人怎會突然患上傷寒,便聘請了傷寒研究專家喬治·索伯前來調查。喬治博士仔細對比了牡蠣灣附

    近發生的幾次傷寒疫情,排查了水源、食物、外來人口后發現,每次傷寒爆發時,總能看到同一個名字:瑪麗·梅倫。 

           瑪麗是個來自愛爾蘭的單身女人,做得一手好菜,但巧合的是,她為雇主服務幾個月后總會換個地方繼續工作,而她的雇主們

    往往不久后染上傷寒。

            喬治博士懷疑是瑪麗傳播了傷寒桿菌,決定對其大小便樣本進行檢測。然而瑪麗從未有過傷寒的癥狀,對博士的提議惱羞成

    怒,電影《傷寒瑪麗》中,前來取樣的博士被憤怒的瑪麗用烤肉叉戳地落荒而跑。     

           不甘心的喬治博士隨即上報衛生部門,瑪麗被制服并帶回了拘留所,經過檢測,瑪麗體內存在大量活躍的傷寒桿菌,而她在烹

    飪前從不嚴格清洗雙手,病菌就這樣被送上了餐桌?,旣惐桓綦x了兩年,但在此期間她從未發病。 

           兩年后,《紐約美國人報》刊登了對瑪麗的報道,人們同情瑪麗的遭遇,還有人認為這是政府對愛爾蘭移民的歧視。盡管喬治

    博士堅決反對,衛生局主管還是決定釋放瑪麗,只要她不再從事廚師工作。 

            堅信自己無辜的瑪麗卻并沒有聽從勸誡,在解除隔離五年后重操舊業,并再次引發一家婦產醫院的傷寒爆發。這一次,沒有人

    再同情她,她被帶回傳染病醫院,從此再也沒有離開?,旣愐簧苯觽魅玖?2例傷寒,間接傳染不計其數,而她自己始終沒有發病,最

    后死于中風。  

           對于瑪麗為什么不發病,我們可以從傷寒桿菌的生活史中略窺一二。 

           傷寒桿菌從媒介進入人體消化道后,通常會有一段7~14天潛伏期,這時候人體無任何癥狀。而隨著細菌不斷增殖和侵入血液,釋

    放的細菌脂多糖會引起人體免疫細胞應答,劇烈的免疫反應引起持續高熱,導致人體中毒,腹瀉、腸道穿孔并伴隨特殊的玫瑰疹的出現。 

           病人從潛伏期就能通過糞便排菌,病后2~4周排菌最多,有的甚至排菌超過3個月。 

           潛伏期的長短受到感染細菌數量以及個體免疫力的影響?,旣愡@樣的細菌攜帶者體質特異,傷寒桿菌在體內免疫細胞的圍攻下失

    去傷害宿主的能力,所以瑪麗并沒有什么特別的癥狀。但傷寒桿菌仍然可以在人體內低水平地增殖并隨著人體排泄物排出體外,污染

    周圍環境。  

           瑪麗的故事并沒有隨著她的死而消亡,直到今天,美國人有時還會以開玩笑的口吻稱患上傳染病的朋友為“傷寒瑪麗”。盡管我

    們可以推測,在那個衛生意識淡漠的年代,一定不只有一個這樣的病菌攜帶者,但瑪麗的傳奇經歷和她富有反抗性的斗爭過程,使得

    “傷寒瑪麗”成為傳染病史上臭名昭著的案例。 

            個人權利和公眾健康的抉擇依然在不斷引發討論。對于成為瘟疫傳播者的人來說,只要不是像瑪麗一樣拒不承認或者故意去散播

    疫情,他們同樣是被命運捉弄的普通人,同樣值得同情。 

           人類與瘟疫的斗爭已經持續了幾千年,歷史告訴我們,疫情總會過去,希望好消息越來越多,希望我們很快都能放松地走在燦爛的

    陽光下。  

      參考: 

      百度百科詞條:傷寒瑪麗 

      維基百科詞條:Typhoid Mary 

      威廉.H.麥克尼爾(WilliamH.McNeill) 《瘟疫與人》中國環境科學出版社 

      李蘭娟《傳染病學》 北京人民衛生出版社 

      欣正人《瘟疫與文明》 山西人民出版社 

      王曉華  疾病命名中的錯誤和偏見 深圳特區報2015-10-20 


    本文轉載中國科學院微生物研究所官網




    幽門螺桿菌的發現史與防治

           幽門螺桿菌是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌,是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。幽門螺桿

    菌雖然在1983年才首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功,但其實在這之前就已經有許多的學者為此作出過很多研

    究。

           1892年,意大利病理科醫師Giulio Bizzozero在對狗的胃腺和壁細胞處的顯微鏡觀察,證實哺乳動物胃內存在種螺旋體樣微生物定

    居。也是最早認識到胃內存在有細菌學者。

           1896年,Salomon也證實在狗和猴子的胃、小腸潰瘍部位亦存在螺旋體樣微生物。

           1919年,微生物學家 Kasai和Kobayashi在發現了貓胃粘膜中的螺桿菌。

           1906年 Krienitz和Luger通過人體解剖首次報道人胃內有螺旋體微生物定居。

           1924年Luck和Seth發現人胃上皮細胞內存在相當高的尿素酶活性,從而間接證明人胃內存在細菌定。

           1939年,Stone Freedberg和Doenges通過對242例尸體解剖發現大約43%的尸解胃中存在螺旋體樣微生物,1940年他們觀察到

    了潰瘍患者胃活檢標本上的螺旋體(Spirochete), 但論文發表后卻被醫學界所否認。因為當時流行的觀點認為:胃內是高酸環境,因

    而是一個無菌器官,任何細菌都不可能在胃酸中存活。所以這項研究遭到懷疑、否定。并且還認為,那些組織學檢查所發現的胃粘膜上

    存在細菌的報道是由于檢查時標本被污染的原故。

           澳大利亞的Adrian Lee在1968年就在洛克菲勒大學成功培養出螺桿菌,然而他當時卻沒有意識到該細菌屬于新的種類,與諾貝爾獎

    擦肩而過。

           在上個世紀70年代,我國的老一輩醫學家就利用通過口服痢特靈及青霉素等藥物治療胃炎,就間接說明那個時候人們已經認識的胃炎

    不單純是胃酸的緣故,還與胃內細菌感染相關,只是缺乏進一步研究,錯失幽門螺桿菌導致消化性潰瘍這一重大醫學發現。

           直到1983年,澳大利亞臨床醫生Marshall和Warren才首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中成功分離出幽門螺桿菌,當時

    他們為這種細菌命名helicobacter Pylori(hp)。為了提供更確切的證據來證實幽門螺桿菌感染是胃疾病的直接致病因素,Marshall于

    1984年7月自己進行了一次吞服該菌的人體自愿者試驗。Marshall的這一實驗成功證實了幽門螺桿菌感染確實可引起急性胃炎。

           Warren和Marshall不是第一個發現幽門螺桿菌的人,但他們依然走上科學的求真之路,甚至不惜以自身為實驗對象,親身證明了幽

    門螺桿菌確實可能導致胃炎的發生。為表彰發現幽門螺桿菌以及該細菌與胃炎和消化性潰瘍的關系,Marshall和Warren被授予2005年諾

    貝爾生理或醫學獎。

           2017年10月27日,世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考,幽門螺桿菌(感染)在一類致癌物清單中。胃

    癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,預防和控制胃癌已日益引起人們的關注。研究指出,幽門螺桿菌生存于人體胃幽門部位,是最常見的細

    菌病原體之一。據統計,世界有多半人口受到過幽門螺桿菌的感染,中國是幽門螺桿菌感染大國,一般人群中幽門螺桿菌的感染高達50%-80%。

           醫學家們認為,徹底消滅幽門螺桿菌并非難事,90%的細菌感染者經過1~2周治療后,體內的幽門螺桿菌往往能被消滅殆盡。他們建

    議,應當進行全民普查,至少應該對接受過胃部手術、有過胃病、或親屬中有過胃癌的人進行幽門螺桿菌的檢查,并對感染者進行殺菌治

    療,這樣有望控制胃癌。

           幽門螺旋桿菌感染預防的關鍵是把好“病從口入”這一關。要做到飯前便后洗手,飲食尤其是進食生冷食品要講究衛生,集體用餐時

    采取分餐制是明智的選擇,家里有幽門螺旋桿菌病患者時應該暫時采取分餐,直至完全治愈。幽門螺桿菌感染在人群中普遍存在,但只有

    很少人患病。因此大家不必對其產生恐慌,對于帶菌者也不需采取特殊的隔離措施。只要養成良好的飲食衛生習慣,可以減少幽門螺桿菌

    感染的發生。


    一次幸運的過失,弗萊明發現了救了數千萬人性命的青霉素

           相信小時候打青霉素針的那種恐懼,很多人都還記得。打青霉素需要打兩針,一針是皮試針,第二針才是青霉素針。那時候醫生把兩

    小瓶藥一兌,慢悠悠的就過來了,雖然打針也不是特別痛苦的事情,但想到的時候,難免還是會心里發緊。

    青霉素主要是消炎類的抗生素,可以說青霉素救了無數人的命,所以,這樣的醫學發明相比其它的發明而言,就顯得更偉大。

    發現青霉素的人叫亞歷山大·弗萊明,而他發現青霉素,則是源于一次幸運的過失。


           1914年,開打第一次世界大戰的時候,弗萊明是皇家陸軍醫療隊的隊長,當時他到了法國,發現很多士兵受了傷,傷口一受感染,

    基本上就只能用消毒水消下毒。

           但是在當時消毒水有個壞處,就是把壞的細菌殺掉了,同時把人體有用的細菌也殺了,所以不怎么太有用,那時候死掉的人非常多。

           這種壞細菌就是常見的葡萄球菌,譬如誰受傷了,如果不及時處理,沒過多久就會發燒,就是葡萄球菌在作怪。所以弗萊明就希望找

    到一種東西,能把葡萄球菌殺掉,還不傷害對人體有用的細菌。

           這一找就找了十多年,到了1928年。這一天,弗萊明出去度假去了,但是忘了自己還在實驗室培養葡萄球菌,器皿的蓋子還沒蓋,

    這下細菌就全部暴露在空氣中。

           等三個星期后,弗萊明度假回來,發現本來要培養的葡萄球菌最后頭上都長白毛了,就跟我們出差幾個星期,東西沒放進冰箱,結果

    面包啊、飯啊都長毛了之類的。

           弗萊明看到這情況,肯定怪自己粗心大意啊,本來要把這些沒用的東西扔掉,結果發現這些葡萄球菌和空氣接觸,長出了青綠色的霉

    菌后,最后葡萄球菌反而不見了,離這種青綠色霉菌越近,葡萄球菌越少。他就想,這霉菌身上一定有對葡萄球菌有害的物質。

           所以,就因為這么一次過失,反而幸運的讓弗萊明發現了青霉素,這就叫踏破鐵鞋無覓處,得來全不費功夫。


           就這么著,亞歷山大·弗萊明成了世界上最偉大的發明家之一,獲得了諾貝爾醫學獎,獲得140多項榮譽,他的這項發明偉大到被公認

    為是救命藥,讓人類的普遍壽命延長了24歲。

           關于青霉素還有這么一個故事:說青霉素發現后,英國的首相丘吉爾得了肺炎,那時候得肺炎基本上就很難扛得過去,沒辦法了,醫

    生們說,要不就用這個新發明的青霉素試試。

           丘吉爾可是首相,怎么會同意拿自己當小白鼠呢,堅決不行!最后,別人告訴他,研究這項發明的人叫亞歷山大·弗萊明,一聽到這個

    名字,丘吉爾馬上就同意了。

           難道他們之間還有什么淵源嗎?是這樣的:有這么一天,一個農夫在田地里干活,他發現有人喊救命,就趕緊跑過去,結果發現,不

    是有人掉水里了,是有一個小孩掉在糞坑里了。救人要緊啊,他二話沒說,一捏鼻子就跳下去了,死活把人救了上來。

           這事算過去了,但幾天后,有個大富豪坐著大馬車就來了,送了一份厚禮,來感謝這個農夫。原來農夫救的小孩是這個大富豪的兒

    子,也算是知恩圖報。但是這個農夫無論如何都不收大富豪的禮,他認為這是應該的,換做誰都會救的。

           大富豪也沒了辦法,他就說,那這樣吧,你救了我兒子,我也沒什么報答。我也幫下你兒子,你讓你兒子跟我走,我讓他受最好的教

    育,相信他成才以后你也會感到驕傲的。這么一說,農夫覺得可以,畢竟也不想看到兒子和自已一樣當農民,就同意了。

           最后,農夫的兒子就上了圣瑪利醫學院。到這兒大家都聽出來了吧,農夫的兒子就是亞歷山大·弗萊明,富翁的兒子就是首相丘吉爾,

    所以丘吉爾一聽,是自已恩人的兒子發明的青霉素,就同意了。

    就像現在的百科上,對于亞歷山大·弗萊明,也只是青霉素的發現者。


           1940年,弗洛里和錢恩才正式在小白鼠身上,看到青霉素的療效。他們分別取了8只小白鼠,給每一只注射了致死量的鏈球菌,給另

    外4只注射了青霉素,幾個小時后,打了青霉素的活嘣亂跳,沒打青霉素的死掉了,小白鼠試完了才用在人的身上。

           在二戰末期,青霉素橫空出世,迅速扭轉戰局,也救了數百萬人的性命。青霉素也和原子彈、雷達一起,被稱為二戰最偉大的三項發

    明。

           相信在今天,我們每一個人都得感謝青霉素的到來,因為他一定救過你或者你親人的命。

    敬佩!屠呦呦回顧青蒿素發現艱難歷程

            2015年10月5日,諾貝爾獎委員會把諾貝爾生理或醫學獎授予屠呦呦等三名科學家。2011年屠呦呦獲拉斯卡獎之后,在《Nature》

    撰文回顧了青蒿素發現的艱難歷程。讓我們我們瞻仰一下這份來之不易的諾獎起源。

           約瑟夫·戈爾斯坦在這本雜志里提到了,創造(發明)和揭示(發現)是生物醫學進步的兩條不同的路徑。作為一名植物化學家,我很有幸

    地在這兩條道路上都有所收獲,尤其是在20世紀60年代到80年代這段日子里。1955年我畢業于北京醫學院藥學系,此后被分 配到中醫研

    究院(現中國中醫研究院),從事中藥研究。1959年到1962年之間,我參加了一項中醫的培訓課程,此課程主要是針對有西醫背景的專業

    人士開設的。兩年半的培訓讓我發現了中醫的奇妙和可貴,以及站在人類和宇宙的高度的哲學思辨之美。

           一、青蒿素的誕生

           瘧疾是由惡性瘧原蟲引起的疾病,幾千年來一直威脅著人類的生命安全。在20世紀50年代國際消滅瘧疾的嘗試以失敗告終之后,瘧

    疾再度肆虐。這很大程度上歸因于寄生蟲對當時的抗瘧藥物,如氯喹,產生了抗藥性。1967年,在“523辦公室”領導下,中 國啟動了

    抗瘧項目。我所在的研究院很快參加到了這個項目之中,并委任我為瘧疾研究小組組長。該小組由植物化學和藥理活性研究員組成。我們

    這群年輕人開始了研究如何從中藥里提取和分離抗瘧有效成分。

           工作的第一階段,我們研究了超過2000種的中藥,發現了其中的640種可能有抗瘧效果。我們用小鼠模型評估了從大約200種中藥里

    獲得的380種提取物。然而,過程并沒有那么順利。想要有重大發現談何容易。

    一份青蒿提取物給研究工作帶來了轉機。青蒿提取物很好地抑制了寄生蟲的生長。然而,這個發現并沒有在之后的實驗中重復出來,并且

    與此前文獻中記載的有沖突。

           為了找到合理的解釋,我們翻閱了大量的文獻。唯一一篇關于使用青蒿減輕瘧疾癥狀的文獻出自于葛洪的《肘后備急方》。文中提

    到:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之?!保▓D1)這句話給了我靈感。我們傳統的提取方法里的加熱步驟可能會破 壞藥物的活

    性成分。在較低的溫度中提取可能有助于保持抗瘧活性。果然,在使用較低溫提取方法之后,提取物的活性得到了大幅提升。

    明代(公元1574年)葛洪著作《肘后備急方》右圖第五列“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”。

           隨后我們把提取物分離為酸性和中性的兩部分。終于,在1971年10月,我們獲得了中性無毒的提取物。這份提取物對伯氏瘧原蟲感

    染小鼠和食蟹猴瘧原蟲感染的猴子有著100%的療效。這個結果標志著青蒿素發現上的突破。

           二、從分子到藥物

           在文化大革命期間,是沒有辦法做新藥的臨床試驗的。為了瘧疾病患的福祉,我和我的同事們勇敢地成為了青蒿素的第一批志愿受試

    者。在確認了青蒿素提取物對人體是安全的情況下,我們前往海南省,在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的病人身上試驗該提 取物的有效

    性。

           臨床試驗的結果激動人心:經治療的病人瘧疾癥狀迅速消失,這些癥狀包括高燒和血液中的寄生蟲數量。而采用氯喹治療的病人卻沒

    有這些臨床收益。

           20世紀50年代,在中醫研究院中藥研究所任研究實習員的屠呦呦(前右)與老師樓之岑副教授一起研究中藥。

    積極的臨床結果指引著我們再接再厲。我們接著分離純化了青蒿的抗瘧有效成分(圖2)。1972年,我們得到了提取物中的活性成分,分子

    量為282道爾頓的無色晶體,分子式是C15H22O5,熔點在56–157°C。我們將其命名為青蒿素。

           《補遺雷公炮制便覽》中彩色手繪青蒿(明代,公元1591年)與青蒿和青蒿提取物按照戈爾斯坦的觀點,青蒿素的發現是我們科研

    征程的第一步——揭示。我們接下來要進入下一步——創造,把自然界的分子轉變為藥物。

           我們發現,在菊科蒿屬的植物中,只有黃花蒿新鮮葉子中在花蕾期含有豐富的青蒿素。我所在的團隊用的是北京本地的蒿屬植物,青

    蒿素的含量相對少得多。為了藥物生產,我們迫切需要青蒿素豐富的蒿屬植物。中國政府發起的尋找瘧疾治療藥物的523項 目組是一個全

    國范圍的科技協作組織,項目組很快發現一種四川產的黃花蒿符合制藥要求。

           我們臨床試驗的第一種藥物劑型是片劑。病人服用之后產生了不適感。在隨后的研究中我們發現,這是因為舊壓縮機器上生產出來的

    藥片很難分解。我們轉而使用新的劑型——純青蒿素膠囊,臨床效果令人滿意。本來看似關閉的抗虐新藥開發的大門,再次 向我們打

    開。

           三、從國內到國外

           除了藥物生產和劑型的問題之外,我們面臨的另外一個挑戰是,如何讓世界知道我們的發現。1975年,在中國科學院生物物理所的

    一個科研團隊的幫助下,我們確定了青蒿素的立體結構,是一種倍半萜內酯。

           有關這個結構的論文,我們在1977年首次發表在中國的科學期刊上。同年,這個新分子和這篇論文立刻被美國化學文摘社引用。但

    是,當時中國大的政治環境限制了任何關于青蒿素的論文發表。幸運的是,1979年,國家科委授予我們國家發明獎,表彰我 們發現青蒿

    素和抗瘧的功績。

           (a) 青蒿素的分子結構。(b) 青蒿素的三維結構模型,碳原子是黑色小球,氫原子是藍色小球,氧原子是紅色小球。

           1981年,第四屆化學藥物治療瘧疾科學會議在北京召開。會議由聯合國開發計劃署、 世界銀行和世界衛生組織發起。在一個針對熱

    帶疾病的研究和培訓的特別項目中,一系列關于青蒿素以及其治療瘧疾效果的報告引起了強烈反響。

           作為會議的第一個發言者,我做了一個名為“青蒿素的化學性質研究”的報告。這些在報告中提及的研究,隨后在1982年發表。20

    世紀80年代青蒿素及其衍生物在中國治療數千瘧疾病人的療效引起了全世界的關注。

           1981年參加在北京召開的第四屆化學藥物治療瘧疾科學會議的代表合影。本文英文版作者屠呦呦在第二排,左數第四位。前排居中

    的是季鐘樸教授,時任中國中醫科學院院長,在本次會議中對青蒿素的療效做了公開的評價。

           四、超越青蒿素

           考慮到化學穩定性,二氫青蒿素一開始并沒有被有機化學家看作一種有用的治療藥物。在評估青蒿素的各類衍生化合物時,我們發現

    二氫青蒿素更加穩定并且比青蒿素的療效好10倍。更重要的是,用二氫青蒿素治療后,病人的瘧疾復發率更低。通過酯化過 程向青蒿素

    分子加入一個羥基基團增加了開發更多的青蒿素衍生物的可能性。

           我所在的研究小組后來將二氫青蒿素發展為一種新的藥物。過去的十年中,我和我的同事們已經開展了用青蒿素和二氫青蒿素治療其

    他疾病的研究。

           在《青蒿素及其衍生物》一書中,我們總結了青蒿素的發現歷史和我們對于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年,世界衛生

    組織宣布了青蒿素聯合療法。青蒿素聯合療法現在廣泛被采用,拯救了很多生命,其中很多是非洲兒童。由于能夠有效地遏制 瘧原蟲配子

    體細胞的活性,這種治療方法顯著地減輕了瘧疾的癥狀。

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